肿瘤细胞医学研究的探路者

细胞治疗是现代医疗行业的一种最新型前沿的技术，是将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代丧失功能的细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。而广州香雪制药香雪生命科学研究中心总裁李懿博士正是致力于将细胞治疗运用于拯救病人的实际作用的研发上。

访学英伦的受益

在回国任职前，李懿博士曾长期作为访问学者出国访学，而他现在的研究经验，与其访学其间的研究工作是密不可分的。

李懿博士在英国访学其间，长期从事抗体和T细胞受体的药物研发。近年来，李博士开创性地将噬菌体展示技术应用于T细胞受体（T cell receptor ，缩写TCR）的研究，发明了TCR的定向进化技术（Directed evolution），并开发出了全球第一个人源高亲和性可溶性TCR，使TCR识别抗原肽（pMHC）的亲和性提高了100万倍以上（NaturBiotechnology 2005），这一成果是 TCR 药物研发领域的关键性突破，从而使TCR药物在多个领域与治疗性抗体的市场竞争成为可能，也使得这一技术具备了可以投入药物使用的价值。

自2005年以来，李博士与美国安德森癌症中心终身教授余嘉成博士开始合作。自1986年以来，余教授一直从事免疫治疗方面的研究和临床工作，特别是在肿瘤特异性T细胞个体化过继免疫治疗恶性黑色素瘤方面取得了令人瞩目的成就。余博士提供的GP100-TCR（可识别负载了人黑色素肿瘤相关抗原gp100的T细胞受体）促成了李博士在其英国Immunocore公司参与领导的团队在Nature Medicine发表了一篇具有划时代意义的文章Monoclonal TCR-redirected tumor cell killing（单克隆TCR重定向介導杀伤肿瘤细胞；李懿博士是本文第一作者纳撒尼尔·李迪的指导主管）。ImmTAC-GP100已开始临床试验治疗黑色素瘤，并取得显著疗效。

回国研究进展

传统的肿瘤疗法常见的有手术切除、化疗、放射线治疗，这些方法都存在着不同程度的局限，而且很难做到彻底治愈。20世纪末出现的靶向疗法较之传统疗法有明显的进步，但仍存在包括分子靶向药物有效性低、有严重的不良反应等问题。

针对这些问题，李博士表示：“从实例出发，能治愈癌症并且机理清晰、可复制的方法唯免疫可选，免疫治疗是治愈癌症最根本的方法。”

李博士向我们介绍，免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。与传统的肿瘤疗法相比，其优势在于正常细胞在治疗中不受或少受损伤。更关键的是肿瘤免疫疗法是机体利用自身的免疫系统将肿瘤完全清除，这也是所有疗法最后能有效控制或者治愈癌症的主要原因。生物免疫治疗适用于癌症的各个阶段，一些晚期肿瘤病人通过生物免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。由于该治疗手段少有毒副作用，也是那些年龄较大，机体免疫力差，害怕放化疗毒副作用患者的更优选择。耶鲁大学等机构研究表明，接受百时美施贵宝公司的抗体药物nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

瓶颈与风险

李懿博士表示：在细胞治疗方面存在一定的研发困难，一方面是国内本土从事细胞治疗研发的人员缺乏严格的专业训练；其次是辅助设施的不足和政府海关对于科研用品、治疗性用品的管控非常严格；最后是国内仍没有完全建立规范的监管政策。这对于我们的发展都有所阻碍，也使我们在临床研究方面承担了一定的风险。我们也在不断努力克服和改善这些问题。

研究展望

“团队目前最大的工作，就是研究T细胞受体。团队90%以上的时间都花在了T细胞受体的研究上。”李博士介绍，香雪生命科学中心目前进行的是细胞免疫治疗的第三代技术——高亲和特异性T细胞受体转染的自体免疫细胞疗法（TCR-T）。作为细胞免疫治疗的新方法，其机理明确，具备进行临床转化的技术条件，可实现疾病的个体化精准治疗。

目前，该项目的基础研究工作取得了进展，临床前研究取得了突破，但要真正让特异性更强、疗效更好的TCR-T技术安全和高效地在临床应用，对李懿研究团队来说是一项颇具挑战的工作。

那么，如何看细胞免疫治疗的研发前景？对于普通公众而言，大概还需要多久才能安全、高效地使用？对此，李懿博士认为，这要取决于国家相关政策，比较乐观的预计是3—5年内特异性的细胞治疗技术将被较好地应用于临床。如果政策上可行，这一政策有可能提前。而且T 细胞受体关键还是要做成药物，但T细胞受体这个药物要真正全面地让公众能用上，估计还要10年的时间。可能在不久的未来，李博士及其团队的这一研究，就将拯救更多人的生命！

李懿，1963 年生，湖南人，英国莱斯特大学生物科学院生物系毕业，中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）感染与免疫中心研究员，国家千人计划特聘专家，广东省领军人才，呼吸病研究国家重点实验室研究员，GIBH香雪联合实验室主任，广州市香雪制药生命科学中心总裁。李懿博士在英国长期从事抗体和T细胞受体的药物研发，主要论文发表在 Nature Biotechnology（自然生命科学杂志）， Nature Medicine（自然医学杂志），JBC（Journal of Biological Chemistry，生物化学杂志）， Molecular Cancer Therapy（肿瘤分子治疗杂志）等，并获得多项专利，先后多次获邀到英国、德国、美国、爱尔兰举行讲座，并作为骨干参与欧共体第7构架项目研发I型糖尿病的治疗手段和生物药物。