吉非替尼进展后再治疗在EGFR罕见突变非小细胞肺癌中的临床研究*

牟鸿浩，青 云，费 琪，邱 丹，冯 建，涂玲俐，孙 岚

(重庆市璧山区人民医院肿瘤科 402760)

吉非替尼进展后再治疗在EGFR罕见突变非小细胞肺癌中的临床研究*

牟鸿浩，青 云，费 琪，邱 丹，冯 建，涂玲俐，孙 岚△

(重庆市璧山区人民医院肿瘤科 402760)

目的 探讨表皮生长因子受体(EGFR)罕见突变非小细胞肺癌患者在吉非替尼治疗进展后，接受吉非替尼再治疗的疗效和安全性。方法 选择2011年1月至2015年12月的EGFR罕见突变基因的非小细胞肺癌患者，接受吉非替尼治疗和进展后再治疗。初次疗效评价采用RECIST 1.1版,分析指标为客观缓解率(RR)和第1次无进展生存时间(PFS-1)；再治疗评价根据临床医师经验，分析指标为第2次无进展生存时间(PFS-2)和总生存时间(OS)。毒性评价采用NCI-CTCAE 4.0版。采用Kaplan-Meier法对PFS-1、PFS-2和OS进行生存分析。结果 6例患者的初次疗效评价为部分缓解4例，稳定2例，RR达66.7%；中位PFS-1为10个月(95%CI：6.6～13.4)；再治疗后的中位PFS-2为9个月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS为28个月(95%CI：10.4～45.6)。最常见的治疗相关不良反应为1～2级的皮疹、腹泻、乏力、恶心呕吐和转氨酶增高。结论 本研究EGFR罕见突变肺癌患者在吉非替尼进展后再治疗中显示了较好的疗效和安全性。

癌，非小细胞肺；表皮生长因子受体；罕见突变；吉非替尼；再治疗

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是肺癌分子靶向治疗中应用最为广泛的药物之一，吉非替尼是其代表药物，主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的1、2线治疗。大量临床研究显示吉非替尼在表皮生长因子受体(EGFR)突变患者中疗效明显，在EGFR突变阳性患者中的有效率达71.2%，而在EGFR突变阴性患者仅为1.1%[1-2]，但均不可避免地出现耐药。近年来，有文献报道在出现EGFR-TKI获得性耐药后，应用TKI再治疗患者仍可获益[3]。本课题组之前的研究发现，TKI再治疗策略是一个克服EGFR-TKI耐药的潜在选择[4-5]。有研究指出，EGFR罕见突变在肺癌里占了不到10%[6]。但是，对这种患者群体TKI再治疗策略是否有效，目前没有可靠数据。因此，本研究进一步对接受吉非替尼再治疗策略的EGFR罕见突变患者进行分析，以期为此类患者的临床治疗策略提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究共纳入本院2011年1月至2015年12月接受吉非替尼治疗和进展后再治疗的NSCLC患者6例。其中，男1例，女5例；中位年龄60岁，<65岁4例，≥65岁2例。腺癌5例，大细胞癌1例；左肺2例，右肺4例；罕见突变类型有L861Q 2例，其中1例为L861Q/S768I，G719X 2例，exon-18 突变1例，exon-20 ins 1例。患者均无吸烟史。本研究经过重庆市璧山区人民医院伦理委员会审批通过开展，入组患者均签署知情同意书,所用药品吉非替尼购自阿斯利康公司。

1.1.1 纳入标准 (1)年龄大于18周岁的NSCLC患者，测序法基因检测明确为EGFR罕见突变类型；(2)吉非替尼治疗后出现疾病进展，经医师评估可继续给予吉非替尼再治疗；(3)再治疗过程中出现局部进展，可行放疗等局部治疗处理；(4)预期生存期超过3个月。

1.1.2 排除标准 (1)小细胞肺癌、肺肉瘤等不属于NSCLC类型的肺恶性肿瘤患者；(2)EGFR敏感突变患者；(3)吉非替尼治疗后进展，转为化疗或其他靶向药物治疗等系统治疗者；(4)吉非替尼治疗后进展，患者及家属要求出组或放弃治疗。(5)预期生存期不足3个月者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入组患者，接受吉非替尼的治疗和进展后再治疗(吉非替尼均为250 mg，1天1次)，每4周为1个治疗周期，每完成2个治疗周期后，进行一次疗效评价和毒性分析。从患者开始口服吉非替尼到肿瘤发生第1次进展的时间定义为第1次无进展生存时间(PFS-1)。在出现病情进展后，根据临床医师的经验评估，采用吉非替尼再治疗，从吉非替尼再治疗至患者死亡或临床医师判断不可再用的时间定义为第2次无进展生存时间(PFS-2)；从患者接受吉非替尼治疗到患者最终死亡，定义为总生存时间(OS)。

1.2.2 疗效分析 以CT、磁共振成像(MRI)、骨扫描及彩超等影像学手段进行疗效评价，初次疗效评价采用RECIST 1.1版评价标准进行客观疗效评价，对可测量的肿瘤病变评估如下。完全缓解(CR)：可见的病变完全消失，超过1个月。部分缓解(PR)：肿块缩小30%以上，时间不少于4周。稳定(SD)：肿块缩小不及30%或增大未超过20%。进展：病变增大20%以上或出现新病灶。分析指标为客观缓解率(RR)，RR=CR+PR。次要指标为PFS-1生存分析；进展后再治疗的疗效评价根据临床医师的经验评估，采用指标为PFS-2和OS生存分析。

1.2.3 治疗相关毒性评估 采用NCI-CTCAE 4.0版的评分系统对吉非替尼治疗和进展后再治疗进行治疗相关不良反应评估。对皮肤毒性、血液学毒性、消化道毒性等按严重程度分为5级：0级为无毒性，1级为轻度毒性，2级为中度毒性，3级为重度毒性，4级为危及生命或致残的毒性，5级为死亡。

1.3 统计学处理 通过SPSS17.0统计软件，采用Kaplan-Meier法对PFS-1、PFS-2和OS进行生存分析，对中位生存时间采用95%CI进行统计描述,检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 生存资料 6例罕见突变患者的具体生存资料为：1例G719X突变，大细胞癌，初次疗效评价PR，PFS-1、PFS-2和OS为3、8、14个月；1例exon-18突变，初次评价SD，PFS-1、PFS-2和OS分别为24、10、34个月；1例exon-20 ins突变，初次疗效评价PR，PFS-1、PFS-2和OS分别为10、9、19个月；1例L861Q/S768I双突变，初次疗效评价PR，PFS-1、PFS-2和OS分别为7、8、37个月；1例单纯L861Q，初次疗效评价SD，PFS-1为17个月，目前PFS-2 3个月，OS 20个月；1例G719X，初次疗效评价PR，PFS-1、PFS-2和OS分别为10、14、28个月，见图1。

图1 6例EGFR罕见突变患者的生存资料

2.2 疗效评估 6例患者接受吉非替尼初始治疗后，疗效评价为PR 4例(66.7%)，SD 2例(33.3%)，RR达到66.7%；中位PFS-1为10个月(95%CI：6.6～13.4)；接受吉非替尼再治疗后，中位PFS-2为9个月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS为28个月(95%CI：10.4～45.6)，见图2。

A:PFS-1;B:PFS-2;C:OS。

图2 EGFR罕见突变患者的生存分析

2.3 治疗相关毒性评估 吉非替尼治疗和再治疗过程中，最常见的不良反应是皮疹(66.7%)，其次为乏力(50.0%)、腹泻(50.0%)、恶心呕吐(33.3%)和转氨酶增高(33.3%)。在整个治疗过程中，未观察到3～4级的不良反应，无治疗相关性死亡。

3 讨 论

随着NSCLC针对EGFR靶向治疗的观点被提出，大量研究致力于EGFR经典敏感突变的患者，包括L858R和19DEL突变，而对于罕见突变的治疗策略管理疏于报道。韩国1项关于EGFR罕见突变的研究显示，罕见突变在整体NSCLC患者群中大约为5.1%，接受TKI治疗后，PR为20.4%，SD为37.0%，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月[6]。与其相比，本研究患者的PFS和OS优势明显，可能跟入组病例数较少有关系，与接受了吉非替尼再治疗策略也可能相关。有研究发现，对于既往EGFR-TKI治疗有效的患者，如果出现缓慢进展或局部进展，采用TKI再治疗策略可以使患者得到生存获益[7-8]；有报道TKI再治疗对于老年患者或PS评分较差的患者更有优势[3，9]，另有报道EGFR突变丰度会影响TKI再治疗的疗效[10]。但是，对于存在EGFR罕见突变的患者能否在吉非替尼再治疗策略中获益没有定论。有文献报道，与经典突变相比，EGFR罕见突变与吸烟相关，但是在此次研究中并未明确其与吸烟的关系[11]。Xia等[12]研究发现，初次TKI治疗失败后采用挽救性化疗，后再用TKI再治疗可能有效，其中第1组采用原有的TKI再治疗，疾病控制率为84.6%，中位PFS为5个月，而本研究患者的中位PFS-2为9个月，可能与该研究中间过渡了化疗的干扰，也可能本研究例数偏少的缘故；而该研究第2组采用另一种TKI再治疗策略，疾病控制率为85.7%，中位PFS为9.5个月，数据上与本研究基本一致。本研究发现：除了大细胞癌的患者，其他EGFR罕见突变患者，吉非替尼初次进展后未予化疗，继续原有剂量的吉非替尼再治疗策略仍然可以得到较好的生存获益，分析显示：对于18号外显子突变和L861Q的2例患者，均达到了长时间的PFS-1；而对于L861Q/S768I的双突变患者，疗效就不太乐观；对于G719X的2例患者，如果是大细胞癌病理类型，即使短期获得PR，PFS和OS仍然较差，吉非替尼治疗和再治疗都无法得到肯定的生存获益，而如果是腺癌类型，则预后结果良好。国外文献报道，exon20 ins突变的患者中位OS为16个月，与EGFR野生型患者类似，但比EGFR经典突变患者的生存期短，提示患者可能对EGFR-TKI耐药，但就本研究的1例exon-20 ins突变的患者而言，无论PFS或者OS均有较明显生存获益，提示可能需要对此做进一步分析研究。此外，与现有的文献报道数据相比，本研究患者群不管是在吉非替尼初始治疗期间，还是进展后再治疗过程中，皮疹、腹泻、乏力等治疗相关不良反应的发生率较高，这可能与本研究例数偏少有关。但是，本研究患者群体仅表现出1～2级治疗相关不良事件，没有观察到严重不良事件或治疗相关性死亡，与既往报道基本一致。

综上所述，本研究的罕见突变与吸烟无明显关联，除了大细胞癌，EGFR罕见突变的肺癌患者接受吉非替尼治疗和进展后持续再治疗可得到较好的生存获益，且不良反应轻微。但本研究是回顾性研究，且病例数较少，将来需要扩大样本量并期待开展前瞻性临床试验来进一步验证。

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A clinical study of Gefitinib retreatment beyond progression in non-small cell lung cancer patients with rare EGFR mutations*

MuHonghao,QingYun,FeiQi,QiuDan,FengJian,TuLingli,SunLan△

(DepartmentofOncology,People′sHospitalofBishanDistrict,Chongqing402760,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of gefitinib retreatment beyond progression (GRBP) in non-small cell lung cancer(NSCLC) patients with rare EGFR mutations.Methods We retrospectively analyzed six rare-EGFR-mutation NSCLC patients from Jan 2011 to Dec 2015.Those patients had previous disease control and then disease progression according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) after taking oral gefitinib 250 mg once a day.After that,continuing gefitinib was decided by clinicians′ experience at the same treatment option.The primary endpoints were response rate (RR),overall survival (OS),the first and second progression-free survival (PFS-1 and PFS-2).Safety was assessed according to the NCI-CTCAE version 4.0.Results After initial treatment of gefitinib,4 patients achieved partial response (PR) and 2 patients showed stable disease (SD),with RR being 66.7%.The median PFS-1 and PFS-2 were 10 months (95%CI6.6-13.4) and 9 months(95%CI6.9-11.1),respectively.The median OS time was 28 months (95%CI10.4-45.6).The most common treatment-related adverse events were fatigue,diarrhea,rash,itching and elevated transaminases.Conclusion In our study,gefitinib retreatment beyond disease progression is effective with a manageable tolerability profile.

Cancer;non-small cell lung cancer;EGFR;rare mutations;gefitinib;retreatment

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.019

重庆市卫计委基金项目(20142204)；重庆市科委项目(cstc2014jcyjA10126)。 作者简介：牟鸿浩(1988-)，住院医师，本科，主要从事肿瘤化疗和靶向治疗方面研究。△

，E-mail:sunlan6203@163.com。

R734.2

A

1671-8348(2017)15-2072-03

2016-11-18

2017-01-06)