不同HAART方案对HIV合并HCV感染患儿肝功能和HIV载量的影响*

饶和平，靳昌忠，金祥宁,方美新，王 炜，卢伟力

(1.衢州职业技术学院医学院，浙江衢州 324000；2.浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，杭州 310003;3.金华职业技术学院医学院，浙江金华 321000;4.浙江大学医学院附属儿童医院内科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病预防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民医院感染科 324000)

不同HAART方案对HIV合并HCV感染患儿肝功能和HIV载量的影响*

饶和平1，靳昌忠2，金祥宁3,方美新4，王 炜5，卢伟力6

(1.衢州职业技术学院医学院，浙江衢州 324000；2.浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，杭州 310003;3.金华职业技术学院医学院，浙江金华 321000;4.浙江大学医学院附属儿童医院内科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病预防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民医院感染科 324000)

目的 探讨高效抗逆转录病毒治疗(HAART)不同治疗方案对人类免疫缺陷病毒(HIV)合并丙型肝炎病毒(HCV)感染患儿肝功能、HIV载量、CD4+T细胞的影响。方法 40例患者分为齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)联合组13例(A组)，AZT+3TC+依非韦伦(EFV)联合组16例(B组)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治疗组5例(C组)，D4T+3TC+NVP治疗组6例(D组)。检测比较4组治疗前后肝功能、HIV载量、CD4+T细胞。结果 HAART治疗前肝功能异常8例(20%)，均为1级肝损害。4组治疗后A、B组ALT、AST上升(P<0.01)，C组治疗后AST上升(P<0.01)。HAART治疗后各组CD4+T细胞明显升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒载量明显减低(P<0.01)。治疗前后HCV-RNA载量变化差异无统计学意义(P>0.05)。结论 HIV合并HCV感染患儿HAART不同治疗方案可增加肝损害，但对HAART治疗效果影响有限。

HIV；肝炎，丙型；病毒载量；抗逆转录病毒治疗，高效；肝功能

根据联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS)2012年报告，人类免疫缺陷病毒(HIV)全球儿童感染者330万，我国超过9 000例。由于HIV与丙型肝炎病毒(HCV)具有相同的传播途径，儿童HIV感染者合并HCV感染并不少见。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)是目前最有效的治疗方法，婴儿及儿童HIV感染者应尽早开始治疗[1]，但合并HCV感染在造成肝功能损害的同时，可能影响HAART疗效[2]。关于儿童不良反应及对病毒载量影响的报道比成人少，因此本研究对HIV合并HCV患儿HAART不同治疗方案的肝功能及病毒载量变化进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 HIV合并HCV感染患儿血液标本来自河南省疾病预防控制中心，采集时间2009年1月至2013年12月。纳入标准：(1)小于18周岁；(2)HIV-1阳性且合并HCV感染；(3)接受HAART治疗；(4)未接受抗HCV病毒治疗，排除乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染。符合上述标准者共40例，其中齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)治疗组13例(A组)，AZT+3TC+依非韦伦(EFV)治疗组16例(B组)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治疗组5例(C组)，D4T+3TC+NVP治疗组6例(D组)。课题研究获得衢州职业技术学院伦理委员会批准，均告知患儿本人或其监护人，并签署知情同意书。40例患者中男28例，女12例；母婴传播26例，血液传播14例。年龄5～14岁，平均(13.05±2.10)岁；HAART治疗时间(2.56±0.55)年。

1.2 方法

1.2.1 HIV-RNA病毒载量、CD4+T细胞检测 患儿空腹抽取乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝血2 mL。CD4+T淋巴细胞检测单克隆抗体试剂盒购自美国Coulter公司，取50 μL抗凝全血用抗人CD3和CD4单克隆抗体孵育30 min，用红细胞裂解液裂解红细胞之后用流式细胞仪(Coulter公司，美国)检测。血浆HIV-RNA病毒载量测定采用HIV-1 Monitor 1.5(Roche)商品化试剂盒，在COBAS Amplisemsor-PCR仪上，对血浆样品的HIV-RNA作定量分析，操作按照试剂盒说明进行，结果以每毫升血浆含病毒拷贝数表示，最低检测限50 copy/mL。

1.2.2 肝功能检测 宁波美健生物科技股份有限公司提供试剂盒，采用日本OLYMPUS自动生化分析仪检测。肝功能正常值：丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤40 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)8～40 U/L，总胆红素(TBIL)3.42～20.50 μmol/L。肝损害标准[3]：40

1.2.3 抗HCV检测 上海科华提供试剂盒，采用瑞士全自动酶标仪TECAN，酶联免疫吸附试验(ELISA)方法。

1.2.4 HCV-RNA载量检测 采用罗氏公司COBAS TaqMan试剂，在罗氏COBAS TaqMan 48全自动实时荧光定量PCR仪上检测HCV-RNA载量，实验步骤按照试剂盒仪器说明书进行，检测下限为15 IU/mL。

2 结 果

2.1 不同HAART治疗方案患者肝功能结果 HAART治疗前肝功能异常8例(20.0%)，均为1级肝损害。接受HAART治疗后肝功能异常37例(92.5%)，A组12例，B组16例，C组4例，D组5例，4组间比较差异无统计学意义(χ2=3.151，P=0.369)。治疗后2级肝损害15例(37.5%)，A组4例，B组8例，C组2例，D组1例，4组间比较差异无统计学意义(χ2=2.442，P=0.486)。2级肝功能损害发生在接受治疗后第2周9例(60.0%)，第3周3例(20.0%)，第4周2例(13.3%)，第6周1例(6.7%)。4组治疗后A、B组ALT、AST上升(P<0.01)，C组治疗后AST上升(P<0.01)，见表1。

2.2 不同HAART治疗方案患者CD4+T细胞及HIV-RNA病毒载量结果 HAART治疗后各组CD4+T细胞明显升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒载量明显减低(P<0.01)，见表2。

表1 不同HAART治疗方案患者肝功能比较

a：P<0.01，与治疗前比较。

表2 不同HAART治疗方案患者CD4+T细胞及病毒载量比较

a：P<0.01，与治疗前比较。

2.3 HAART治疗前后HCV-RNA载量变化结果 治疗前后HCV-RNA载量变化差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 HAART治疗前后HCV-RNA载量变化

3 讨 论

3.1 HAART不同治疗方案对HIV合并HCV感染患儿肝功能的影响 HAART治疗不良反应包括肝功能损害等，从而影响用药依从性[4]，但关于儿童毒副反应的报道比成人少[5]。本研究发现，HAART治疗后肝损害率从20.0%增加到92.5%，主要表现ALT、AST上升，在A、B组比较明显(P<0.01)，提示HAART治疗加重了肝损害。从损害程度来看，治疗后2级肝损害占37.5%，明显高于钟崇方等[6]报道的17.9%，研究认为导致ALT、AST增高最可能与HAART治疗有关，但是也不能完全排除HCV病毒的活动，当然如果能够对所有病例进行HCV-RNA的定量检测，这样可以对比HAART治疗前后的变化，更准确地判断肝功能损害是否由HCV引起，还是主要是与HAART有关。另外研究注意到治疗后1级以上肝功能损害例数4组间比较无明显差异，且4组ALT、AST、TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)，还有本组病例临床肝功能损害仅出现1～2级，未出现3级及以上严重损害，而且任何一组TBIL在治疗前后变化差异无统计学意义(P>0.05)，C、D组ALT在治疗前后变化差异无统计学意义(P>0.05)，提示此4种治疗方案对肝功能损害及其程度的影响既无明显差异，影响也较小，因此，临床医生可以根据患者具体情况选择其中某一联合方案。

郑煜煌等[7]研究报道,肝功能损害多发生于治疗启动12个月内,本研究发现，主要发生在治疗第4周内(93.3%)。本研究认为在接受治疗后1个月内是观察的重要时段，临床医生遇到HIV患儿合并HCV感染进行HAART治疗时，要注意ALT监测，当然由于肝转氨酶的升高也反映一定的免疫重建。在继续HAART后，ALT会有一定改善[8]，对于血清ALT在10倍以下且肝炎症状不明显时，可继续HAART治疗[9]，但要注意对症处理，以提高HAART依从性。当然,对于HIV合并HCV感染病例进行HAART治疗时,可创造条件进行HCV定量检测,将更有助于治疗病情观察。

3.2 HAART不同治疗方案对HIV合并HCV感染患儿病毒载量的影响 CD4+T淋巴细胞与病毒载量是HAART疗效的最常用临床评价指标[10]。研究报道，合并HCV感染会影响HAART效果，增加HIV感染者病死率[11-12]，但是以上报道的都是针对成人HIV研究，不同HART对HIV合并HCV感染患儿HIV载量的影响报道较少。本研究发现，无论是哪一组，HAART治疗后CD4+T细胞均明显升高(P<0.01)，HIV载量明显减低(P<0.01)，且治疗后4组间CD4+T细胞及HIV载量比较无明显差异，另外HAART治疗前后HCV-RNA载量变化比较差异无统计学意义(P>0.05)说明HAART不同组合方案治疗HIV合并HCV感染患儿虽然在一定程度上增加肝损害，但可明显改善儿童HIV感染患者免疫学和病毒学状况，对HCV-RNA病毒载量变化无明显影响，治疗效果均较为肯定，与唐志荣等[13]报道一致，临床医生可以根据患者的具体情况，选择不同的HAART治疗方案。由于HAART治疗药物不良反应的影响,HIV的抗病毒治疗方案在临床实施过程中，医生应根据情况进行适当调整。

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The effect of different HAART regimens on liver function and HIV load of HIV infected children with HCV co-infection*

RaoHeping1,JinChangzhong2,JinXiangning3,FangMeixin4,WangWei5,LuWeili6

(1.CollegeofMedicine,QuzhouVocationalandTechnicalCollege,Quzhou,Zhejiang324000,China; 2.StateKeyLaboratoryofInfectiousDiseasesDiagnosis,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;3.SchoolofMedicine,JinhuaVocationalandTechnicalCollege,Jinhua,Zhejiang321000,China;4.DepartmentofInternalMedicine,AffiliatedChildren′sHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;5.DepartmentofAIDS,QuzhouCityCenterforDiseaseControlandPrevention,Quzhou,Zhejiang324000,China; 6.DepartmentofInfectiousDiseases,QuzhouPeople′sHospital,Quzhou,Zhejiang324000,China)

Objective To investigate the effect of different HAART regimens on liver function,viral load and CD4+T cells of HIV infected children with HCV co-infection.Methods A total of 40 patients were divided into 4 groups:13 cases in AZT+3TC+NVP group (group A),16 cases in AZT+3TC+EFV group(group B),5 cases in D4T+3TC+EFV group(group C) and 6 cases in D4T+3TC+NVP group (group D).Liver function,viral load and CD4+T cells of patients in 4 groups were compared between before and after HAART.Results Eight patients (20%) had abnormal liver function before HAART treatment,and all of them had 1 level of liver damage.After receiving HAART,levels of ALT and AST were increased in group A and B (P<0.01);AST levels were increased in group C (P<0.01).CD4+T counts were all increased and HIV viral loads were decreased in 4 groups(P<0.01).There was no significant difference in RNA HCV load before and after HAART treatment (P>0.05).Conclusion Different HAART regimens can increase the liver damage in HIV infected children co-infected with HCV,but have little effect on the treatment efficiency of HAART regimens.

HIV;hepatitis C;viral load;antiretroviral therapy,highly active;liver function

·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.010

浙江省公益性技术应用研究计划项目(2014C33252)；衢州市科技计划项目(2013Y019)。 作者简介：饶和平(1962-)，教授，本科，主要从事艾滋病方面研究。

R511

A

1671-8348(2017)15-2045-03

2016-11-23

2017-01-11)