替米沙坦联合瑞舒伐他对原发性高血压3级患者心室重塑的效果研究

龙一文，杨劲松，唐 颖

(贵州省黔东南州人民医院:1.药剂科;2.心内科，贵州凯里 556000)

替米沙坦联合瑞舒伐他对原发性高血压3级患者心室重塑的效果研究

龙一文1，杨劲松2，唐 颖1

(贵州省黔东南州人民医院:1.药剂科;2.心内科，贵州凯里 556000)

目的 评估原发性高血压(pHT)3级患者联合应用替米沙坦与瑞舒伐他汀对心室重塑的改善效果。方法 回顾性研究192例pHT3级患者，依据治疗方案不同分为，联合组(替米沙坦+瑞舒伐他汀联合治疗)41例,沙坦组(替米沙坦治疗)53例，他汀组(瑞舒伐他汀治疗)48例，对照组(未接受上述两种药物治疗)50例。治疗6个月后，比较4组血压、血脂及心室重塑指标。结果 4组收缩压、舒张压、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比较差异有统计学意义(P<0.05)；4组的心室重塑指标，包括室间隔厚度、左室后壁舒张末期厚度、左室舒张末内径、室壁运动积分指数、颈动脉内膜-中膜厚度及基质金属蛋白酶-9比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 联合应用替米沙坦与瑞舒伐他汀能显著改善pHT3级患者的心室重塑程度。

高血压，原发性；心室重构；替米沙坦；瑞舒伐他汀

临床研究已证实，高血压会导致不同程度的心室重塑，心脏负荷程度越大，心室重塑越严重，尤其是原发性高血压(primary hypertension，pHT)3级的患者更为明显。心室重塑是指心脏在长期高负荷情况下发生的病理性改变，主要体现在左心室肥厚、心肌纤维化及主动脉内膜-中膜增厚等[1]。Meta分析证实，心室重塑是pHT患者发生脑卒中、慢性心力衰竭、心绞痛、慢性肾衰竭等诸多并发症的病理基础。因此近年来临床治疗pHT3级患者的重要目标是改善和逆转心室重塑[2]。已有众多临床试验显示，他汀类、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体抑制剂等药物能改善心室重塑[3-6]，但是大多数临床试验多为单药分析，疗效也不显著。故本研究将他汀类与ARB类药物联用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2015年3月在本院就诊的pHT3级患者192例作为研究对象，其中男118例，女74例，平均年龄(49.6±7.8)岁，所有患者均书面签订知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会研究审核通过。所有患者依据治疗方案不同分为4组，联合组(替米沙坦+瑞舒伐他汀联合治疗)41例,沙坦组(替米沙坦治疗)53例，他汀组(瑞舒伐他汀治疗)48例，对照组(未接受上述两种药物治疗)50例。4组患者在年龄、性别、BMI、病程、既往内科病史等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)pHT3级诊断标准和血压分级依据中华医学会制订的中国高血压防治指南(2015年修订版)；(2)根据病史、体检、实验室检查及影像学检查排除继发性高血压，明确诊断为pHT；(3)研究前1个月内未服用任何他汀类及ARB类药物；(4)坚持按医嘱随访，临床资料齐全。排除标准：(1)既往病史有继发性高血压、急性冠脉综合征、严重心律失常、心肌梗死、各种类型心肌病及慢性心力衰竭病史；(2)合并脑、肺、肝、肾等重要脏器严重功能不全；(3)合并有急、慢性感染疾病，恶性肿瘤或血液系统疾病；(4)对研究中所用药物过敏。

1.2 方法

1.2.1 给药方案 4组患者均按照中华医学会制订的中国高血压防治指南(2013年修订版)要求予以正规抗血压治疗。其中联合组予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)与瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)联合治疗；沙坦组仅予以替米沙坦片(80 mg，口服，1天1次)治疗；他汀组予以瑞舒伐他汀片(10 mg，口服，每晚1次)治疗；对照组接受非ACEI或ARB类降压药物治疗，但因各种原因未接受他汀类药物治疗。4组患者的疗程均为6个月。

1.2.2 心室重塑评价方法

1.2.2.1 心室结构超声检测 4组患者均于清晨接受心脏彩色超声多普勒仪(购自Philips公司的ATL-HDI5000型仪器)，探头为S4，频率设定为2.0～4.0 MHz，测量左室舒张末内径(LVEDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁舒张末期厚度(LVPWT)数值，室壁运动积分指数(WMSI)。WMSI数值通过半定量分析方法计算获得。根据美国超声学会的16节段分段法将心室进行节段划分，评估每个节段室壁积分，标准为：正常运动1分，运动减弱2分，无运动3分，出现室壁矛盾运动4分，存在室壁瘤5分；各节段室壁积分之和与室壁节段数之和的比值即为WMSI具体数值。

1.2.2.2 颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)检测 应用线性探头，频率设定为7.0 MHz，对4组患者的颈动脉系统进行检测IMT，以心脏舒张末期颈总动脉分叉处的近端下方1 cm动脉长轴切面最厚处为本研究IMT检测位点。

1.2.2.3 组织纤维化指标检测 4组患者均在清晨空腹从肘静脉取静脉血5 mL，肝素抗凝，4 ℃温度下3 000 r/min速度离心10 min，分离血浆。采用夹心酶免疫定量分析技术检测血清样本中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，所用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自美国 BD公司。收集血清，应用生化检测仪检测样本中总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)水平。4组患者均于清晨在静卧餐前检测血压3次，记录收缩压(SBP)与舒张压(DBP)的平均值。

1.2.3 不良反应 记录4组患者在住院治疗期间和随访1年内主要药物不良反应发生例数。不良反应主要为胃肠道反应(如便秘、腹泻、恶心、呕吐等)、肝功能异常(如转氨酶升高)及横纹肌损害。

表1 4组血压及血生化指标的比较

表2 4组心室重塑指标分析比较

2 结 果

2.1 血生化及血压指标 4组SBP、DBP、CHOL、LDL、HDL比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 心室重塑指标 4组的心室重塑指标，包括IVST、LVPWT、LVEDd、WMSI、IMT及MMP-9比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 不良反应 4组患者在研究及随访期间均未出现横纹肌损害、肾衰竭、过敏性休克等严重不良反应，恶心呕吐等胃肠道反应及肝功能异常发生率4组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 4组不良反应发生比较[n(%)]

3 讨 论

高血压是我国严重公共卫生问题，已被国家卫计委列入基本公共卫生服务重点监测慢性疾病范畴。pHT3级患者大多具有吸烟、家族史等多种危险因素，故绝大多数患者分层大都为极危险组。流行病学研究证实，pHT3级患者发生脑卒中、视网膜动脉硬化、冠心病、慢性心力衰竭及肾功能不全等多种心脑血管疾病风险显著高于血压正常人群[7]。目前认为高血压导致多种心脑血管系统并发症的病理基础是心室重塑，而病理生理研究显示高血压导致心室重塑是存在一个复杂的机制[8]，主要有：(1)长期高血压会导致中小动脉收缩，增加外周血管阻力，心脏前负荷显著增加，左心室收缩需要做更多的能量，心肌耗氧量增加，因此心室肌细胞肥大[9]；(2)患者大多摄盐过多，循环血容量增加，心脏后负荷显著增加，因此也会导致左心室肌细胞肥大[2,10]；(3)机体交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)均显著激活，心肌局部血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)水平显著增高，诱导心肌细胞发生肥厚，细胞间胶原纤维显著增加[8]；(4)大动脉维持高血压状态，血流剪切力过高，内皮细胞受损后反应性增生，中层平滑肌细胞增生，且弹力纤维破坏，胶原纤维过度增生，导致大动脉IMT显著增加[9,11]。目前国际上对于高血压的治疗均重点提出要改善及逆转心室重塑，降低患者远期心脑血管事件发生风险。

已有多种药物被证实能改善及逆转心室重塑，这也成为研究热点之一。他汀类药物已被证实能有效改善慢性心力衰竭及高血压患者的心室重塑程度，其作用机制不仅限于调脂，而且也能改善动脉内皮功能，降低斑块局部炎症反应，有效降低心脏前后负荷，同时对心肌细胞肥厚及细胞外胶原纤维增生有显著抑制作用[12]。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，近年来研究证实其对心梗后心室扩张、缺血性心肌病及慢性心力衰竭具有较好的治疗疗效，其作用机制在于有效抑制心室重塑[12]。但目前临床对瑞舒伐他汀改善高血压患者心室重塑指标的报道尚不充分。ARB也是较为关注的抑制心室重塑药物，其能直接阻断ATⅡ与ATⅡ受体结合，导致ATⅡ不能诱发大动脉血管收缩及心脏收缩增强等生理效应[13]。替米沙坦是临床常用的ARB类药物，研究也证实，增加一氧化氮与前列环素合成，减少内皮素分泌等作用，因此认为其能有效抑制心室重塑[14]。然而临床实践发现包括替米沙坦在内的ARB药物改善pHT3级患者的心室重塑作用尚不能令人满意，因此有研究者提出两种干预心室重塑的药物联用可能有效改善高血压3级患者心室重塑程度。因此本研究探讨瑞舒伐他汀联合替米沙坦对pHT3级患者心室重塑的干预效果，为临床治疗提供更好的循证依据。

本研究结果显示，联合应用瑞舒伐他汀与替米沙坦患者的收缩压及舒张压降低最为显著，且血脂紊乱状况改善最为明显，其效果均超过单用瑞舒伐他汀或替米沙坦，这说明瑞舒伐他汀与替米沙坦的临床药理反应具有协同效果。本研究选择心室结构指标、颈动脉IMT及MMP-9作为反映患者心室重塑的指标，结果显示药物联合应用pHT3级患者的心室重塑改善程度最为明显。值得注意的是住院及随访期间各组患者均没有出现严重不良反应，显示联合应用瑞舒伐他汀与替米沙坦的治疗方案的安全性较好。由于本研究的临床标本量较小，因此本研究结果仍需要大样本、多中心的临床研究进一步证实。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.035

龙一文(1967-)，副主任药师，本科，主要从事药剂科方面研究。

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1671-8348(2017)14-1974-03

2016-11-24

2017-01-10)