阿片类药物相关性便秘：研究进展及临床指导

康 乐，李 萍，张泽华，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150081

阿片类药物相关性便秘：研究进展及临床指导

康 乐，李 萍，张泽华，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150081

现今，阿片类药物是中度及重度非癌性疼痛治疗中使用频率最高的药物，它在有效控制疼痛的同时，也给患者带来便秘、恶心呕吐、肌肉痉挛、耐药等不良反应，其中最主要的不良反应为便秘，临床上将此类型的便秘称为阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation, OIC)。OIC给患者带来的抑郁情绪比疼痛本身更难以忍受，严重影响患者的生存质量，有些患者宁愿遭受疼痛，也不接受长期使用阿片类药物带来的便秘，给临床医师的工作带来了新的挑战。本文将就阿片类药物对消化道的作用及不同消化器官对阿片类药物的耐药机制，OIC临床表现、诊断及诊断障碍，OIC治疗新进展，临床指导作一概述。

阿片类药物；便秘；阿片受体拮抗剂；耐药机制

现今，用于治疗慢性疼痛的主要药物为阿片类药物，此类药物可导致胃肠功能障碍，最常见的不良反应为阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation,OIC)。OIC可导致患者的生活质量明显下降，这也降低了患者的依从性及对此类药物治疗的满意度[1],使得治疗阿片类药物相关性便秘越发重要。

1 阿片类药物对消化道的作用及不同消化器官对阿片类药物的耐药机制

1.1 阿片类药物在消化器官中的作用阿片类药物在消化道的药理学作用为：减少胃排空，刺激幽门收缩[2]，导致患者厌食、恶心及呕吐。抑制小肠及大肠的推动性蠕动，增加液体的吸收，从而延长药物的吸收，导致粪便干结、便秘、大便变形、排便不尽感及腹胀。

其他动力的作用[3]：增强直肠括约肌收缩，损伤直肠扩张的反射性松弛，增强非推动性分节收缩的振幅等。这些作用导致了肠道排泄能力的损伤及腹部痉挛、绞痛，降低胃、胆囊、胰腺及肠道的分泌，从而影响消化功能。

1.2 阿片类药物在细胞水平中的作用阿片类药物通过G蛋白偶联受体作为媒介发挥作用。目前我们已知有μ、δ、κ三种阿片受体[4]。其中μ、δ受体为胃肠道主要的阿片受体，它们分别在黏膜下及肌间神经丛高表达。这两种受体通过钾离子通道的活化引发细胞膜的超极化，除钾离子通道的直接活化外，阿片受体的激活同时抑制了钙离子通道的活化，产生腺苷酸环化酶，因此减少神经递质的释放[5]。

1.3 不同消化器官对阿片类药物的耐药机制人体的耐药机制尚不明确。目前人体对阿片类药物的耐药机制都是基于动物实验的结果进行推测的。对μ阿片受体兴奋剂的耐药，发生在除结肠外所有消化器官[6]，这就解释了为何随着阿片类药物长期使用，其他消化道症状日趋减轻，只有便秘无好转。

当兴奋剂与G蛋白偶联受体结合后，蛋白激酶使已活化的受体磷酸化，导致受体急性脱敏。若受体发生去磷酸化，那么与兴奋剂结合的受体将复敏；若受体与β-arrestin 2结合，则会造成受体在核内体中内化，延长受体脱敏[7]。一旦核内体中的受体去磷酸化，β-arrestin 2将与受体分离，这种释放使得受体可以回到质膜中，结合一个兴奋剂。这样，β-arrestin 2成为短期耐药(<1 d)及长期耐药(>1 d)不可或缺的部分[4]。β-arrestin 2表达的下调，导致回肠对μ阿片受体激动剂耐药的发生、发展[5, 7]， 造成对阿片类药物的耐药。然而，这种作用并不发生在结肠，因为保守型β-arrestin 2的表达，受体可再循环至质膜[5]。

2 OIC的临床表现、诊断及诊断障碍

2.1 OIC的临床表现OIC除伴随阿片类药物的使用而发生外，临床表现与其他功能性便秘并无两样，临床诊断时存在一定困难。前瞻性研究已经在罗马Ⅲ标准的基础上大体定义了OIC，最常见的症状为：每周排便少于3次；大便形变；粪便干结；排便不尽感[8]。恶心、呕吐、胃食管反流等为OIC相关性症状[9]。

2.2 OIC的诊断目前OIC的诊断及疗效的评价主要根据患者主诉[10]。现以患者自觉症状制订OIC的评价量表有Bowel Function Diary (BF Diary)、Constipation Assessment Scale(CAS)及Patient Assessment of Constipation Symptoms (PAC-SYM)，这些量表对评价OIC准确，但条目过多、在填写时比较费时繁琐，更适合于临床试验。Mundipharma Research 在2002年制作的评价OIC的Bowel Function Index (BFI)量表更加适合临床诊疗，在国外已被广泛使用，获得了良好的信效度[11]。具体诊断可参照美国多学科工作组制定的OIC诊断标准[12]：(1)使用阿片类药物≥1周；(2)自主排便(spontaneous bowel movements, SBMs)<3次/周，患者出现排便费力、排便不尽感、粪便干结。值得注意的是，临床上有些患者会出现急性OIC，即便秘出现在起始用药后的任何时间，甚至在服用一次阿片类药物后立即出现[13]。并且，OIC还可发生在使用低剂量的阿片类药物后。在诊断OIC时，需排除一些可能引起或加重便秘的疾病，包括功能性疾病(便秘型肠易激综合征、功能性排便障碍等)、器质性疾病(肠道肿瘤、糖尿病、重金属中毒、帕金森病等)、药物因素(抗抑郁药、抗组胺药、铁剂、NSAIDs等)等[14]。有些专家认为OIC症状也解释为使用阿片类药物后出现便秘或既往便秘症状加重[15]。

2.3 OIC的诊断障碍研究OIC领域的专家对于OIC诊断的障碍有着一致的看法[16]：(1)临床医师缺少对使用阿片类药物治疗的患者发生OIC的意识；(2)即使医师意识到OIC，他们也许也不会询问患者关于便秘的问题；(3)患者羞于将便秘的症状讲给医师；(4)目前无国际统一诊断OIC的标准；(5)即使根据罗马Ⅲ标准对患者进行诊断，也不能全面覆盖OIC症状范围，比如患者当时仅表现为腹痛；(6)缺少OIC的治疗标准。

3 OIC的治疗新进展

3.1 OIC治疗回顾

3.1.1 药物治疗：包括：(1)姑息性治疗(减少阿片类药物使用剂量、控制阿片类药物带来的不良反应、更换其他阿片类药物、 改变给药途径[17])；(2)泻剂(渗透性泻药、刺激性泻药、润滑性泻药等)；(3)促动力药(5-HT4受体激动剂：莫沙必利、替加色罗等，多巴胺受体拮抗剂：伊托必利、多潘立酮等)；(4)益生菌(乳酸杆菌、 枯草杆菌、双歧杆菌等)；(5)阿片受体拮抗剂(纳洛酮、羟考酮、甲基纳曲酮、阿维莫潘等);(6)中药(麻仁润肠丸)；(7)促分泌药(鲁比前列腺素、 利那洛肽等)[15]。

3.1.2 非药物治疗包括：改变生活方式、精神心理治疗、生物反馈治疗、骶神经刺激疗法、结肠水疗、中医非中药疗法、外科手术治疗等[15, 17]。

3.2 OIC治疗新进展

3.2.1 Axelopran: Axelopran是一种非常有潜力的外周μ阿片受体拮抗剂(peripheral μ opioid receptor antagonist, PAMORA)，在大鼠模型上可以有效抑制洛哌丁胺引起的胃排空延迟[18]。在人类试验中以剂量依赖的方式增加患者SBMs及完全性SBMs，70%的患者每周至少有3次自发性排便，并且每增加15 mg Axelopran，患者每周至少增加1次自发性排便。恶心、呕吐、腹痛为消化道最常见的不良反应，目前没有报道显示使用Axelopran会带来严重的不良反应[2]。

3.2.2 Linaclotide：Linaclotide是一种鸟苷酸环化酶C受体激动剂，它通过增加细胞内的鸟苷酸循环促进进入胞内的氯化物的分泌，进入胞内氯化物的分泌增多时又反过来活化囊性纤维化跨膜传导调节蛋白[19]。正在进行的LinaclotideⅡ期随机试验，是针对患有OIC接受阿片类药物治疗8周的非癌性疼痛患者[22]。

3.2.3 TRV-130：β-arrestin 2的激活导致了使用阿片类药物治疗造成的便秘[20]。吗啡在给β-arrestin 2敲除的小鼠使用时，胃肠道不良反应较小。TRV-130是一种有效的μ阿片受体兴奋剂，它可以稳定G蛋白偶联受体的构象，也可防止β-arrestin 2的活化，这使得在避免胃肠道不良反应的同时，保留了主要的止疼作用[21]。在人体研究[22]显示，TRV-130明显降低了阿片类药物相关性呼吸抑制及恶心，但是在这项研究中并未评估它对便秘症状的作用。TRV-130有明显收缩瞳孔的作用，这显示出它对中枢神经的作用。目前，TRV-130的效果正在接受腹部整形术及拇囊炎切除术患者中进行评估。

3.2.4 Prucalopride：Prucalopride是一种高选择性、特异性5-HT4受体兴奋剂，它能增强胃肠道的蠕动性且无心血管毒性，Prucalopride首先释放5-HT，继而触发内在传入神经元释放乙酰胆碱及降钙素相关基因蛋白[23]。就伴有OIC的非癌性疼痛患者而言，使用Prucalopride与使用安慰剂的患者相比，Prucalopride明显增加了每周至少3次SBMs的患者数量[24]。但是目前Prucalopride尚未被批准治疗OIC。

4 OIC临床指导

通过一组专家达成的共识[25]，这有可能成为临床上治疗OIC选择治疗方案时的参考指南(见图1)，第一步，通过增加水及纤维的摄入，使用渗透性、刺激性泻药来预防性治疗，因为已经证实泻药在治疗一些OIC患者时效果显著，所以泻药应该作为治疗OIC的一线用药[26]。如果经过泻药治疗后效果不佳，当证实肠道功能指数(bowel function index, BFI)≥30时，专家组建议启用药物治疗(PAMORA联合纳洛酮、卢比前列腺素、羟考酮等)。再次评价BFI来检测OIC的病情变化。

在治疗非癌性疼痛中阿片类药物的使用越来越广泛，这也使遭受阿片类药物相关不良反应的患者数与日俱增，特别是阿片类药物相关性便秘。在过去，由于临床医师对OIC诊断和治疗困难，OIC患者经常不被诊断该病。早期的OIC可以通过BFI分数来进行评价，早期使用泻药预防性治疗OIC可以减轻使用阿片类药物带来的便秘症状。若在预防性治疗的基础上，BFI≥30，那么目前已经被批准治疗OIC的推荐方案是μ阿片受体兴奋剂联合羟考酮、纳洛酮或卢比前列腺素。正在研究中的对于不同受体起作用的药物，将会在未来加强对OIC的治疗。

图1 阿片类药物相关性便秘治疗的临床指导Fig 1 Opioid-induced constipation: clinical development and guidance

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(责任编辑：陈香宇)

Opioid-induced constipation: development and clinical guidance

KANG Le, LI Ping, ZHANG Zehua, LIU Bingrong

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, China

Recently, opioids come to be the most frequently used analgesic for moderate to severe noncancer pain. While opioids can control pain effectively, they had adverse reactions such as constipaton, nausea, vomiting, muscle spasm, drug resistance and so on. The most common adverse reaction is constipation which is called opioid-induced constipation (OIC). OIC often takes patients more depression than pain, and a serious impact on quality of life. Some patients prefer to pain rather than suffering from OIC. With the widespread availability of opioids, OIC takes physicians more challenges. This review addressed the effects of opioids for gastrointestinal tract and the resistance mechanism of opioids for different digestive organs, the clinical manifestation, diagnosis, barriers to diagnosis of OIC, and the development and clinical guidance for the treatment of OIC.

Opioid; Constipation; Opioid receptor antagonist; Resistance mechanism

康乐，研究方向：胃肠道疾病。E-mail:1216974597@qq.com

刘冰熔，主任医师，博士生导师,教授，研究方向：消化系统疾病的内镜下微创治疗及消化系统肿瘤的基因治疗。E-mail:bingrongliu@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.029

R574.62

A 文章编号：1006-5709(2017)03-0352-04

2016-05-10