氯吡格雷的合成研究

孟庆礼，苏艳华

（天津市医药集团技术发展有限公司，天津 300457）

氯吡格雷的合成研究

孟庆礼，苏艳华

（天津市医药集团技术发展有限公司，天津 300457）

选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体酸为催化剂，得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯；α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱；氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐，母液中主要产物R-氯吡格雷，在碱作用下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。

氯吡格雷；固体酸；酯化；消旋化

氯吡格雷（clopidogrel）是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。

1 氯吡格雷的合成方法

1）中国专利1775782以（-）-α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到（-）-α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，（-）-α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱作用下缩合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺（-）-α-溴代邻氯苯乙酸和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶价格昂贵，酯化采用氯化亚砜，腐蚀性强。

2）以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，经手性拆分得到（-）α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用氯化亚砜，腐蚀性强，拆分使用易制毒化学品麻黄碱。

3）以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用氯化亚砜为催化剂，得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用氯化亚砜，腐蚀性强。

4）美国专利US5204469报道以（-）-α-氨基邻氯苯乙酸甲酯为起始原料与2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯反应得到（-）-α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐。该工艺使用2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸为警示结构基因毒性杂质。

2 路线选择及工艺改进点

1）综合上述路线以及起始原料的商业化程度，价格情况，三废多少，选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料，采用固体酸为催化剂，得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯，α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯，与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱，经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱，氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐，母液中主要产物R-氯吡格雷，在碱作用下消旋化，再次拆分得到氯吡格雷。

2）酯化反应使用的催化剂硫酸和氯化亚砜等传统催化剂为液体酸，对设备腐蚀性强，副反应多，而用固体酸代替液体酸，具有较好的催化酯化性能，而且价廉易得，具有较好的应用前景。另外固体催化剂不吸潮，对有机物的合成具有很好的催化活性，副反应少，且该类催化剂易回收，重复使用性能好。

3）氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体，其中只有（S）-（+）-氯吡格雷具有生理活性，其制备方法可以通过拆分得到目标产物，采用拆分方法理论最高收率只有50%，因此将（R）-（+）-氯吡格雷进行外消旋化再拆分可是收率明显提高。我们使用甲醇钠在室温条件下进行外消旋化，制得消旋氯吡格雷硫酸盐，然后进行拆分。该方法操作简单，适合大规模生产。

3 实验部分

3.1 主要仪器与试剂

YRT-3熔点仪（天津大学精密仪器厂），高效液相色谱仪（日本岛津公司）。2-噻吩乙胺（上海氟德化工有限公司）；2.α-溴代邻氯苯乙酸（江苏海翔化工有限公司）；R-（-）-樟脑-1O-磺酸（上海飞祥化工厂）；其他试剂均为工业级。

3.2 实验操作

3.2.1 α-溴代邻氯苯乙酸甲酯盐酸盐的合成

1 000mL反应瓶中，加入25gα-溴代邻氯苯乙酸（0.1mol），150mL甲醇（6倍）和12.5g固体酸，加热回流反应8h，冷却降至温后，加人碳酸钾调pH=8，加入13.9mL（0.11mol）噻吩乙胺，回流反应5h，加入100mL水和125mL乙酸乙酯，分层，乙酸乙酯加入盐酸调pH=3，0析晶10h，过滤，乙酸乙酯淋洗，干燥得α-（2-噻吩乙胺）-2-氯苯乙酸甲酯29.5g，熔点174~175℃，HPLC99.5%，收率85.01%。

3.2.2 消旋氯吡格雷游离碱的合成

向500mL三口瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐23.3g（0.17mol）和100mL乙酸乙酯，搅拌用碳酸钠饱和溶液调pH=9，分出乙酸乙酯，水层用50mL乙酸乙酯萃取，合并，用40mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，加入无水甲酸100g和2.8g多聚甲醛，加热至50℃反应2h，反应结束后，降温，用碳酸钠饱和溶液调pH=9加入100mL乙酸乙酯，分出乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯50mL萃取，合并乙酸乙酯层，用40mL饱和氯化钠水溶液洗涤，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯得氯吡格雷游离碱19.5g，收率90.5%，HPLC99.1%。

3.2.3 氯吡格雷（R）-（-）-樟脑磺酸盐的合成

500mL反应瓶中，加入145mL丙酮和14.5g（0.045mol）消旋氯吡格雷游离碱，搅拌全溶，加入8.4g（0.036mol）（R）-（-）-樟脑磺酸，30反应3h室温析晶12h，升温至50，保温2h，降至室温析晶2h，过滤，用丙酮淋洗，得（S）-（+）-氯吡格雷（R）-（-）-樟脑磺酸盐10.0g，HPLC99%，熔点161~163℃，[α]=+24.3°，收率40.07%。3.2.4 氯吡格雷硫酸氢盐的合成250mL反应瓶中，加入氯吡格雷（R）-（-）-樟脑磺酸盐10.0g（0.018mol），40mL乙酸乙酯和40mL水，用饱和碳酸钠水溶液调pH值至中性，分出乙酸乙酯层，用20mL乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液20mL洗，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥2h，过滤，减压浓缩至干得油状物，加入46.5mL异丙醇，降温，1mL浓硫酸，0搅拌析晶4h，过滤，丙酮淋洗，干燥得氯吡格雷硫酸盐7.3g，HPLC99%，收率96.6%。熔点183~184℃，[α]=55.7°，1HNMR（CD3OD，300 MHz）δ：7.80~7.59（m，4H），7.40（d，lH），6.83（d，1H），5.87（s，1H），4.40（dd，2H），3.85（s，3H），3.88-3.86（m，1H），3.80~3.76（m，lH），3.35~3.28（m，2H）。

3.2.4 R-（-）-氯吡格雷的消旋化

将3.2.3得到的母液减压浓缩至干，得淡黄色油状物23.3g，加入116.5mL甲醇，搅拌溶解，加入11.7g甲醇钠，30反应1h，加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分出乙酸乙酯层，用20mL乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液20mL洗，分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥2h，过滤，减压浓缩至干得油状物18.4g，加入92mL异丙醇，降温，3.9mL浓硫酸，0℃搅拌析晶8h，过滤，丙酮淋洗，干燥得消旋氯吡格雷硫酸盐18.9g，HPLC99.3%，熔点215~217℃，[α]=0°收率96.6%，收率92.45%。

4 结果和讨论

CT-450固体酸催化剂是一种专门针对有机化学合成反应中替代浓硫酸的新型强酸性催化剂，广泛应用于各种酯化酰基化烷基化 缩醛缩酮等反应的催化。在有机合成反应中，CT-450与浓硫酸做催化剂相比，具有以下特点：①无腐蚀性，对设备无任何损害。②可重复使用。③产品易分离反应完成后，只需过滤即可使产品与催化剂分离。④无废水排放不需要水洗碱中和⑤低温或型号，选择性强副反应少。

R-（-）-氯吡格雷使用甲醇钠在室温条件下进行消旋化，制得消旋氯吡格雷硫酸盐，然后进行拆分制得氯吡格雷。该方法操作简单，拆分收率大幅提高。

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Study on Synthesis of Clopidogrel

Meng Qing-li，Su Yan-hua

α-bromo-o-chlorophenylacetic acid methyl ester and 2-thiophene B were prepared by using α-bromo-ochlorophenylacetic acid as the starting material and solid acid as catalyst.Amine in the solvent under the action of alkali to produce α-（2-thiophenylethylamine）-2-chlorophenyl acetic acid methyl ester，and formaldehyde by Mannich reaction cyclization to produce racemic clopidogrel base，by camphorsulfonic acid To obtain clopidogrel base，clopidogrel base and sulfuric acid reaction clopidogrel sulfate，mother liquor main product R-clopidogrel，under the action of alkali racemization，re-split to get clopidogrel.

clopidogrel；solid acid；esterification；racemization

TQ463.53

A

1003–6490（2017）05–0191–02

2017–04–28

孟庆礼（1980—），男，天津市人，高级工程师，主要从事化学药物研发工作。