动脉自旋标记MRI评估2型糖尿病患者肾皮质灌注水平

刘 波，梁明龙，张久权，谢 兵，潘 航，左盼莉，王 健*

(1.第三军医大学西南医院放射科，2.内分泌科，重庆 400038；3.西门子医疗东北亚MR科研合作部，北京 100102)

动脉自旋标记MRI评估2型糖尿病患者肾皮质灌注水平

刘 波1，梁明龙1，张久权1，谢 兵1，潘 航2，左盼莉3，王 健1*

(1.第三军医大学西南医院放射科，2.内分泌科，重庆 400038；3.西门子医疗东北亚MR科研合作部，北京 100102)

目的 探讨应用动脉自旋标记(ASL)MRI评价2型糖尿病患者肾皮质灌注水平的价值。方法 前瞻性收集50例2型糖尿病患者，根据是否患糖尿病肾病(DKD)分为单纯糖尿病(SD)组(25例)和DKD组(25例)。依据估算肾小球滤过率(eGFR)将DKD组分为轻度DKD亚组[eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)，11例]和中重度DKD亚组[eGFR<60 ml/(min·1.73m2)，14例]。同期选取25名年龄和性别相匹配的健康志愿者作为正常对照组。对所有受试者均行ASL MR扫描。由2名医师测量双肾皮质血流量(RBF)，分析2名医师测量结果的一致性，比较各组间肾皮质RBF值的差异，并评价糖尿病患者肾皮质RBF与eGFR的相关性。结果 2名医师对肾皮质RBF值测量结果的一致性较高(ICC均>0.90)。SD组[(258.52±42.30)ml/(100 g·min)]、轻度DKD亚组[(242.86±56.86)ml/(100 g·min)]、中重度DKD亚组[(173.39±27.16)ml/(100 g·min)]及正常对照组[(269.71±33.28)ml/(100 g·min)]间肾皮质RBF值差异有统计学意义(F=20.66，P<0.01)；两两比较显示，中重度DKD亚组肾皮质RBF值明显低于其他3组(P均<0.01)，轻度DKD亚组、SD组与正常对照组肾皮质RBF值差异无统计学意义(P=0.064、0.320)。2型糖尿病患者肾皮质RBF值与eGFR值呈正相关(r=0.646，P<0.001)。结论 ASL MRI可用于定量评估糖尿病患者的肾皮质灌注水平，RBF值可作为判断2型糖尿病患者肾功能的影像学指标。

糖尿病，2型；糖尿病并发症；磁共振成像；动脉自旋标记

糖尿病肾病(diabetic kidneydisease, DKD)为糖尿病引起的慢性肾病，常伴有肾实质灌注减低、缺氧，最终表现为间质纤维化，是引起终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的首要原因[1]。临床评价肾脏皮质灌注水平的常用方法主要是超声微泡造影、增强CT及肾图。动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)MRI技术通过血液中水分子进行成像，具有无创、无辐射等优点，为评价肾功能提供了新方法。本研究应用ASL MRI技术评估肾皮质血流量(renal blood flow, RBF)情况，从而探讨血流灌注参数评估糖尿病肾脏滤过功能的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年10月—2016年11月我院门诊和住院收治的糖尿病患者50例，其中男28例，女22例，年龄45～75岁，平均(59.1±9.8)岁。25例为单纯糖尿病(simple diabetes, SD)患者(SD组)，不伴DKD，男14例，女11例；另25例为DKD患者(DKD组)，包括轻度DKD患者11例(轻度DKD亚组；男6例，女5例)、中重度DKD患者14例(中重度DKD亚组；男8例，女6例)。纳入标准[2]：①2型糖尿病；②大量蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio, UACR)≥300 mg/g]；③DKD患者均为糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；④轻度DKD亚组估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥60 ml/(min·1.73m2)；⑤中重度DKD亚组eGFR<60 ml/(min·1.73m2)。排除标准：①合并DKD外的其他急性或慢性肾病；②肾动脉狭窄或1个月内服用肾毒性药物；③MR检查禁忌证。同期招募25名性别和年龄相匹配的健康志愿者作为正常对照组，男12例，女13例。排除标准：①患有泌尿系统疾病、高血压、内分泌或代谢性疾病；②近1个月内服用影响血管活性或具有肾毒性的药物；③MR检查禁忌证。本研究经我院医学伦理审查委员会批准。MR检查前所有受试者均签署知情同意书。

1.2临床资料采集 MR检查前记录患者年龄、性别、身高、体质等基本资料，计算体质量指数(body mass index， BMI)。于MR检查当日留取受试者晨尿、静脉血液标本，测量尿微量白蛋白(microalbuminuria, MAU)、UACR、血肌酐(serum creatinine， SCr)、血尿素(blood urea nitrogen, Bun)、血红蛋白(hemoglobin， Hgb)等血生化指标。依据中国人简化肾脏病膳食改善公式(modification of diet in renal disease, MDRD)[3]计算eGFR： eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=175×血清肌酐(SCr)-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)。

1.3 MR检查 采用Siemens Magnetom Trio 3.0T超导MR扫描仪，8通道体部相控阵线圈。MR检查前10 h禁食水，检查时受试者取仰卧位，行双肾常规MR及呼吸门控触发的ASL MR扫描。常规扫描序列包括：轴位T1WI、T2WI和冠状位脂肪抑制T2WI，以评估肾脏的解剖形态结构，排除器质性病变。沿肾脏长轴斜矢状位对双侧肾脏进行ASL MR扫描，采集未反转的M0图像后，在屏气状态下采用相同分辨率修饰的look-1ocker反转恢复序列(modified look-locker inversion recovery, MOLLI)采集同层面的T1图像；最后采用血流敏感交替反转恢复-真实快速成像稳态自由进动(flow sensitive alternating inversion recovery-true fast imaging in steady precession， FAIR-TrueFISP)序列[4]进行ASL扫描，扫描参数：TR 4.48 ms，TE 2.24 ms，TI 1 200 ms，翻转角 70°，体素大小2.3 mm× 2.3 mm×5.0 mm，FOV 300 mm×300 mm，层厚5.0 mm，无间距，重复次数12次。

表1 各组受试者临床资料比较

图1 各组ASL MR图像 A.正常对照组受试者，RBF值为292.71 ml/(100 g·min)； B.SD组患者，RBF值为244.93 ml/(100 g·min)； C.轻度DKD亚组患者，RBF值为190.88 ml/(100 g·min)； D.中重度DKD亚组患者，RBF值为137.94 ml/(100 g·min)

采用ImageJ软件(National Institutes of Health, USA)处理RBF图像，在每个肾脏上极、中部、下极肾皮质分别放置3个圆形ROI，共9个ROI，根据皮质厚度的差异，ROI的面积为4～15 mm2，获得RBF值。由2名高年资影像医师独立对数据进行分析，取平均值作为最终测量值。

2 结果

各组受试者年龄、性别差异无统计学意义(P=0.23、0.93)，各组间BMI、MAU、UACR、SCr、Bun、Hgb、eGFR差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

2.1一致性分析 2名医师对SD组、DKD组及正常对照组肾皮质RBF值测量一致性均较高(ICC均>0.90)，见表2。

2.2肾皮质RBF值比较 SD组、轻度DKD亚组、中重度DKD亚组及正常对照组中，左侧与右侧肾脏间RBF值差异均无统计学意义(P均>0.05)。各组肾皮质RBF值分别为：SD组(258.52±42.30)ml/(100 g·min)、轻度DKD亚组(242.86±56.86)ml/(100 g·min)、中重度DKD亚组(173.39±27.16)ml/(100 g·min)、正常对照组(269.71±33.28)ml/(100 g·min)。SD组、轻度DKD亚组、中重度DKD亚组及正常对照组间肾皮质RBF值差异有统计学意义(F=20.66,P<0.01)；中重度DKD亚组肾皮质RBF值较其他3组均明显减低(P均<0.01，图1)，DKD轻度组、SD组与正常对照组间肾皮质RBF值差异无统计学意义(P=0.064、0.320)。

2.3相关性分析 糖尿病患者肾皮质RBF值与eGFR呈正相关(r=0.646，P<0.001)，见图2。

表2 各组肾皮质RBF值测量结果的一致性

图2 糖尿病患者RBF值与eGFR值的相关性分析 eGFR与RBF呈正相关 (▲：SD组；：轻度DKD亚组；：中重度DKD亚组)

3 讨论

早期糖尿病持续性高血糖导致肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)升高，高滤过、高灌注状态使大血管内皮受损[5]，进展至晚期可出现肾小球硬化、间质纤维化，RBF、GFR降低。肾脏灌注与肾功能联系紧密，可通过肾脏灌注的变化来评估肾脏滤过功能的改变。多数肾单位分布于皮质，因此本研究选择肾皮质区域研究灌注与滤过的关系。

本研究对比糖尿病患者与正常人群肾皮质血流情况，发现中重度DKD亚组肾皮质RBF值低于正常对照组、SD组及轻度DKD亚组，且RBF值与eGFR值呈正相关，提示肾皮质RBF值可在一定程度上反映肾滤过功能的变化。分析原因可能为长期高血糖和糖基化终末产物生成激活白细胞介素1(interleukin-1， IL-1)、肿瘤生长因子β(tumor growth factor-β，TGF-β)等细胞因子和炎症介子，最终肾小球细胞外基质、纤维连接蛋白增生，造成肾小球硬化[6]、肾微小动脉透明样变及粥样硬化，从而激活肾素血管紧张素系统，组织缺氧激活缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)进一步促进纤维化[7]。上述代谢异常、血流动力学改变和内分泌变化相互作用、相互影响，形成恶性循环致皮质灌注进行性降低。

本研究中，轻度DKD亚组、SD组与正常对照组间肾皮质RBF值比较差异无统计学意义(P均>0.05)，但DKD轻度组RBF值较正常对照组已呈现出减低趋势(P=0.064)。主要原因与肾脏具有强大的功能储备有关，疾病早期肾脏启动自身调节稳态机制，包括肾素-血管紧张素系统、血管肌源性调节以维持肾脏灌注[8]。本研究SD组灌注代偿性增高，表现为eGFR值增高而皮质RBF值却无明显变化，这种不同步的改变是由于高灌注状态下皮质增生，导致单位体积内皮质RBF值并不会出现明显变化，而本研究中RBF值反映的正是ROI内平均血流量。长期高灌注、高GFR状态可导致肾功能受损[9]，随糖尿病病情的加重逐渐进展至DKD早期，代偿机制受损及血管阻力进一步增高[10]，表现为eGFR值下降的同时RBF值降低，但健存肾单位仍可部分代偿，使轻度DKD患者灌注维持在较低水平。

既往肾灌注研究多采用多层螺旋CT增强扫描、MRI动态对比增强，在检查时需注射对比剂，存在过敏及对比剂肾病(contrast induced nephropathy, CIN)风险，糖尿病患者总体CIN患病率约5.7%～29.4%[11]，且糖尿病患者伴发肾功能不全风险高于糖尿病肾功能正常者。ASL是一种以水分子作为内源性对比剂的检查方法，有利于消除CIN发生的可能性，为评估糖尿病患者及肾功能不全患者肾血流情况提供了新的方法。通过ASL MRI血流敏感交替反转恢复(flow-sensitive alternating inversion recovery, FAIR)序列，反转标记层面内的血液中的水分子，经过合理的反转恢复时间，同层面标记与未标记血液的信号强度差值即为组织的血流灌注值[12]。

本研究的不足：①缺乏金标准与RBF值的比较，仅间接反映肾脏的灌注状态，但既往研究[13-14]显示采用ASL MRI所得RBF值与常用方法所得的灌注值具有较好的相关性；②ASL序列仅能扫描单层图像，不能获取整个肾脏皮质灌注信息；③样本量有限，未按照DKD临床分期将分组进一步细化。有待今后扩大样本量进一步深入的研究。

综上所述，ASL MRI是一种无创、安全、可用于定量评估糖尿病肾脏灌注水平的功能影像学检查手段，RBF值可作为临床判断2型糖尿病患者肾脏功能的一个影像学评价指标。

[1] National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis, 2012,60(5):850-886.

[2] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版).中国糖尿病杂志,2014,6(11):792-801.

[3] Ma YC, Zuo L, Chen JH, et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2006,17(10):2937-2944.

[4] Martirosian P, Klose U, Mader I, et al. FAIR true-FISP perfusion imaging of the kidneys. Magn Reson Med, 2004,51(2):353-361.

[5] 李宏亮,余叶蓉.2型糖尿病患者血管内皮细胞功能异常及其机理研究.中华糖尿病杂志,2004,12(2):146-148.

[6] Fukami K, Ueda S, Yamagishi S, et al. AGEs activate mesangial TGF-β-Smad signaling via an angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor interaction. Kidney Int, 2004,66(6):2137-2147.

[7] Higgins DF, Kimura K, Bernhardt WM, et al. Hypoxia promotes fibrogenesis in vivo via HIF-1 stimulation of epithelial-to-mesenchymal transition. J Clin Invest, 2007,117(12):3810-3820.

[8] Just A. Mechanisms of renal blood flow autoregulation: Dynamics and contributions. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2007,292(1):R1-R17.

[9] Magee GM, Bilous RW, Cardwell CR, et al. Is hyperfiltration associated with the future risk of developing diabetic nephropathy? A meta-analysis. Diabetologia, 2009,52(4):691-697.

[10] 姬冰,刘明辉,谢娟娟.超声动态评估组织灌注技术评价糖尿病患者肾脏皮质血流灌注.中国医学影像技术,2011,27(2):353-356.

[11] Rihal CS, Textor SC, Grill DE, et al. Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention. Circulation, 2002,105(19):2259-2264.

[12] Artz NS, Wentland AL, Sadowski EA, et al. Comparing kidney perfusion using noncontrast arterial spin labeling MRI and microsphere methods in an interventional swine model. Invest Radiol, 2011,46(2):124-131.

[13] Fenchel M, Martirosian P, Langanke J, et al. Perfusion MR imaging with FAIR true FISP spin labeling in patients with and without renal artery stenosis: Initial experience. Radiology, 2006,238(3):1013-1021.

[14] He X, Aghayev A, Gumus S, et al. Estimation of single-kidney glomerular filtration rate without exogenous contrast agent. Magn Reson Med, 2014,71(1):257-266.

Assessment of renal cortex blood flow with arterial spin labeling MRI in patients with type 2 diabetes

LIUBo1,LIANGMinglong1,ZHANGJiuquan1,XIEBing1,PANHang2,ZUOPanli3,WANGJian1*

(1.DepartmentofRadiology, 2.DepartmentofEndocrine,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China; 3.MagneticResonanceCollaboration,SiemensHealthcareNortheastAsia,Beijing100102,China)

Objective To investigate the value of arterial spin labeling (ASL) MRI in evaluation of renal cortex perfusion in patients with type 2 diabetes. Methods Fifty patients with type 2 diabetes were enrolled and divided into simple diabetes (SD) group (n=25) and diabetes kidney disease (DKD) group (n=25) according to suffering from DKD or not. Based on estimated glomerular filtration rate (eGFR), DKD group were further divided into mild disease subgroup (n=11, eGFR≥60 ml/[min·1.73m2]) and moderate-severe disease subgroup (n=14, eGFR<60 ml/[min·1.73m2]). Twenty-five healthy volunteers were recruited as control group at the same time. ASL MRI were performed on all participants. The cortical renal blood flow (RBF) of bilateral kidneys were measured by 2 radiologists. The consistency between 2 radiologists was analyzed. Statistical analysis were conducted to analysis the differences in cortical RBF among different groups. Correlation analysis were performed to evaluate the relationship between RBF and eGFR in type 2 diabetes patients. Results Cortical RBF values measured by two radiologists showed high consistency (all ICC>0.90). There was significant difference in cortical RBF among control group ([269.71±33.28]ml/[100 g·min]), SD group ([258.52±42.30]ml/[100 g·min]), mild disease group ([242.86±56.86]ml/[100 g·min]) and moderate-severe disease group ([173.39±27.16]ml/[100 g·min]；F=20.66,P<0.01). Moreover, the RBF in moderate-severe disease group was significantly lower than those in other groups (allP<0.01). And no significant differences of RBF was found among the remainder groups (P=0.064, 0.320). RBF in type 2 diabetes patients was positively correlated to eGFR (r=0.646,P<0.001). Conclusion ASL MRI is a valuable tool to quantitatively assess the renal perfusion in patients with type 2 diabetes mellitus, which can provide potential imaging indicator as RBF for the functional evaluation of kidney.

Diabetes mellitus, type 2； Diabetes complications； Magnetic resonance imaging; Arterial spin labeling

国家自然科学基金(81471647)。

刘波(1987—)，男，重庆人，在读硕士，医师。研究方向：功能磁共振成像。E-mail: liu906@foxmail.com

王健，第三军医大学西南医院放射科，400038。E-mail: wangjian_811@yahoo.com

2016-08-24

2017-03-09

10.13929/j.1003-3289.201608105

R692.6; R445.2

A

1003-3289(2017)05-0747-05