复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片对慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者肝功能及胆红素的影响

汪泽，李显勇，王国俊，汪明群（1.内江市第二人民医院药剂科，四川内江61100；2.内江市第二人民医院感染科，四川内江61100；.西南医科大学附属医院药剂科，四川泸州66000；.宜宾市第一人民医院药剂科，四川宜宾6000）

复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片对慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者肝功能及胆红素的影响

汪泽1＊，李显勇2#，王国俊3，汪明群4（1.内江市第二人民医院药剂科，四川内江641100；2.内江市第二人民医院感染科，四川内江641100；3.西南医科大学附属医院药剂科，四川泸州646000；4.宜宾市第一人民医院药剂科，四川宜宾644000）

目的：观察复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片对慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者肝功能及胆红素的影响。方法：选取2015年1－12月内江市第二人民医院、西南医科大学附属医院、宜宾市第一人民医院收治的110例慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者，按分层区组随机方法分为对照组和观察组，各55例。对照组患者给予恩替卡韦片0.5 mg，po，qd；观察组患者在此基础上给予复方鳖甲软肝片2.0 g，po，tid。两组患者均连续治疗12个月。观察两组患者治疗前后中医证候评分，肝功能指标[包括天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转移酶（GGT）]、血清胆红素[包括总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）]、肝纤维化指标[包括层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）和Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）]和肝瞬时弹性硬度（FS）水平，并记录不良反应发生情况。结果：观察组脱落2例，对照组脱落3例。治疗前，两组患者中医证候评分、肝功能指标、血清胆红素、肝纤维化指标和FS水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者中医证候评分和TBIL、IBIL、LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C、FS水平均明显降低，DBIL水平明显升高，且观察组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者AST、ALT水平明显降低，ALP、GGT水平明显升高，且观察组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者不良反应发生率（9.09%）与对照组（10.91%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者，可改善其肝功能指标及胆红素水平，抑制肝纤维化，且安全性较好。

慢性乙型肝炎；瘀血阻络证；复方鳖甲软肝片；恩替卡韦片；肝功能；肝纤维化；胆红素

乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，我国的HBV感染率约为60%～70%，其感染具有慢性化的特点[1]。慢性乙型肝炎的临床治疗主要采用抗病毒药物，如阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦等，但长期疗效不佳。中医药治疗在慢性乙型肝炎治疗中显示出独特的优势。复方鳖甲软肝片的主要成分为鳖甲（制）、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根和连翘等，可用于慢性乙型肝炎肝纤维化，以及早期肝硬化属瘀血阻络、气血亏虚兼热毒未尽证，结合基础抗病毒治疗方案能显著抑制患者肝纤维化以及转化生长因子-β诱导的纤维化[2]。鉴于此，本研究观察了复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片对慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者肝功能及胆红素的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中慢性乙型肝炎诊断标准[3]者；（2）符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中肝纤维化诊断标准[4]者；（3）丙氨酸转氨酶（ALT）轻度异常，乙型肝炎e抗原（HBeAg）（－），HBV DNA（+），肝组织活检纤维化S2级以上，或炎性坏死G2级以上；（4）中医诊断为瘀血阻络证，气血亏虚，热毒未尽证候者；（5）年龄21～60岁。

排除标准：（1）合并嗜肝病毒、免疫性肝病、代谢性肝病者；（2）嗜酒者；（3）对本研究所用药物成分过敏者；（4）对恩替卡韦耐药者；（5）哺乳期或妊娠期妇女。

脱落标准：（1）未按本研究治疗方案用药者；（2）服用其他抗病毒药、抗肝纤维化药者；（3）出现严重不良反应，且不能耐受者；（4）影像学检查提示病情进展者；（5）失访者。

1.2 研究对象

本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过后，选取2015年1－12月内江市第二人民医院、西南医科大学附属医院、宜宾市第一人民医院收治的慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者110例，按分层区组随机方法分为对照组和观察组，各55例。其中，对照组患者男性33例，女性22例；年龄23～55岁，平均年龄（40.54±10.02）岁；平均病程（17.83±6.42）个月。观察组患者男性35例，女性20例；年龄25～53岁，平均年龄（41.54±5.83）岁；平均病程（18.02±7.15）个月。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

对照组患者给予恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg）0.5 mg，po，qd抗病毒；观察组患者在此基础上给予复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z19991011，规格：每片重0.5 g）2.0 g，po，tid。两组患者均连续治疗12个月。

1.4 观察指标

（1）观察两组患者治疗前后中医证候评分，包括食欲、乏力、腹胀脘闷、疼痛、口干而苦、恶心呕吐等多个项目，以每项0～3分进行评分，分值越高说明该项症状越严重[5]。（2）观察两组患者治疗前后肝功能指标[包括天冬氨酸转氨酶（AST）、ALT、碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转移酶（GGT）]和血清胆红素[包括总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）]水平。于患者入院、治疗结束后第2天晨起空腹抽取静脉血，采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU 5400型全自动生物化学分析仪及其配套试剂检测上述指标。（3）观察两组患者治疗前后肝纤维化指标[包括层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）和Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C），采用酶联免疫吸附法检测]和肝瞬时弹性硬度（FS，采用B超检测）水平。（4）记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

观察组脱落2例，对照组脱落3例，脱落原因均为失访，总脱落率为4.5%。最终纳入统计的合格病例数为105例，其中观察组53例，对照组52例。

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较

治疗前，两组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6、12个月，两组患者中医证候评分均明显降低，且观察组明显低于同期对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）Tab 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2groupsbeforeandaftertreatment（±s，score）

表1 两组患者治疗前后中医证候评分比较（±s，分）Tab 1 Comparison of TCM syndrome scores between 2groupsbeforeandaftertreatment（±s，score）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治疗12个月9.81±1.47＊#11.38±1.63＊组别观察组对照组n 53 52治疗前14.59±1.61 14.30±1.48治疗3个月11.25±1.63＊#12.68±1.82＊治疗6个月10.40±1.82＊#12.07±1.74＊

2.3 两组患者治疗前后肝功能指标比较

治疗前，两组患者AST、ALT、ALP和GGT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者AST、ALT水平明显降低，ALP、GGT水平明显升高，且观察组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s，U/L）Tab 2 Comparison of liver function indexes between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

GGT19.71±14.07 28.41±11.28＊#18.37±15.14 22.15±12.02组别观察组n 53对照组52时期治疗前治疗后治疗前治疗后AST29.69±9.88 22.73±9.24＊#28.48±7.81 26.98±8.60ALT35.46±14.08 26.68±14.23＊#34.02±13.86 36.58±22.30ALP61.76±26.51 79.95±22.53＊#65.59±21.88 68.07±21.46

2.4 两组患者治疗前后血清胆红素水平比较

治疗前，两组患者TBIL、DBIL和IBIL水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TBIL、IBIL水平明显降低，DBIL水平明显升高，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后血清胆红素水平比较（±s，μmol/L）Tab 3 Comparison of serum bilirubin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μmol/ L）

表3 两组患者治疗前后血清胆红素水平比较（±s，μmol/L）Tab 3 Comparison of serum bilirubin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μmol/ L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别观察组IBIL10.45±6.79 7.03±5.81＊#9.91±4.30 9.21±3.73＊n 53对照组52时期治疗前治疗后治疗前治疗后TBIL13.95±6.03 10.07±5.72＊#12.37±5.54 12.91±4.89＊DBIL3.38±2.41 4.25±1.35＊#3.18±1.55 4.49±1.49＊

2.5 两组患者治疗前后肝纤维化指标和FS水平比较

治疗前，两组患者LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C、FS水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者上述指标均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 两组患者治疗前后肝纤维化指标和FS水平比较（±s）Tab 4 Comparison of liver fibrosis and FS levels between 2 groups before and aftertreatment（±s）

表4 两组患者治疗前后肝纤维化指标和FS水平比较（±s）Tab 4 Comparison of liver fibrosis and FS levels between 2 groups before and aftertreatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

FS，kPa10.81±3.54 5.03±1.51＊#10.76±3.70 6.05±1.75＊组别观察组53 n对照组52时期治疗前治疗后治疗前治疗后LN，ng/mL 153.69±97.61 104.29±59.55＊#149.33±82.70 119.65±60.24＊HA，ng/mL 195.11±83.42 103.53±65.68＊#197.01±85.14 109.10±66.37＊PⅢP，ng/mL 101.68±63.56 62.09±35.52＊#102.84±65.41 68.71±39.05＊Ⅳ-C，ng/mL 126.20±97.52 54.58±63.21＊#125.03±99.61 84.43±65.69＊

2.6 不良反应

两组患者治疗过程中出现的不良反应主要表现为轻微纳差和腹胀现象。观察组患者不良反应发生率（5例，占9.09%）与对照组（6例，占10.91%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

乙型肝炎因HBV感染所致，主要经血液传播，受病毒种类、环境和宿主等因素影响较大，在HBV感染后存在不同临床类型和结局[6]。慢性乙型肝炎主要包括HBeAg阳性和HBeAg阴性两种类型，研究显示即使患者出现血清转换，并不代表其疾病痊愈[7]。部分患者因HBV基因的突变、复制，进而导致病情复发或隐匿进展，其肝硬化、肝癌风险显著增加。目前，临床采用抗病毒药物进行治疗取得了一定疗效，药物通过抑制HBV的DNA合成，进而发挥出其抗乙型肝炎的效果，但长期疗效并不理想，且药品的不良反应不容忽视[3]。

中医药的治疗可改善患者机体免疫，通过调节宿主因素来治疗疾病，阻止疾病进展，促进康复，达到内外兼治的目的[8]。中医药在慢性肝病治疗中应用较为广泛，能多途径、多系统、多层次、多时限、多靶点调控肝再生过程，有效维持肝再生和肝损伤间的平衡，促使肝功能、结构恢复正常[9]。复方鳖甲软肝片是由鳖甲（制）、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根和连翘等组成的中成药制剂，其软坚散结、化瘀解毒、益气养血，具有良好缓解乙型肝炎患者肝纤维化的作用[10]。因此，本研究采用中成药复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎患者。结果显示，观察组患者的中医证候评分改善明显优于对照组，可见抗病毒治疗基础上加用复方鳖甲软肝片能更好地改善患者的临床症状。分析其作用机制，可能与复方鳖甲软肝片抑制病毒的复制过程、有效促使受损肝组织修复、调节肝局部微循环、消退炎症、调整肝结构、促使肝细胞再生有关[10]。夏晖等[11]研究显示，复方鳖甲软肝片具有阻断早期肝纤维化，抑制贮脂细胞增殖，降低胶原蛋白合成，进一步溶解、吸收肝纤维化的效果。肝纤维化指标“四项检查”（LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C）是诊断慢性肝病进展程度并判定疗效的重要依据，能够帮助衡量炎症和肝纤维化程度。本研究结果显示，观察组患者肝纤维化指标和FS均明显低于对照组，可见复方鳖甲软肝片具有抑制肝组织纤维化的作用。本研究结果还显示，观察组患者的肝功能指标和血清胆红素水平均优于对照组，提示复方鳖甲软肝片具有良好的保肝作用。安全性方面，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示加用复方鳖甲软肝片并未增加不良反应的发生。

综上所述，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎瘀血阻络证型患者，可改善肝功能指标及胆红素水平，抑制肝纤维化，且安全性较好。但本研究样本量较小，结果有待大样本研究的进一步证实。

[1]赵科孝.恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗早期乙型肝炎肝硬化临床观察[J].实用肝脏病杂志，2011，14（6）：461-462.

[2]周瑾，陈香美，魏日胞，等.复方鳖甲软肝片方对TGF-β1诱导的肾间质成纤维细胞增殖及分泌细胞外基质的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2014，15（5）：381-384.

[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南：2015年更新版[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.

[4]中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].药品评价，2007，4（4）：260-264.

[5]尹燕耀，林云华，宗亚力，等.慢性乙肝病毒携带者肝脏病理与中医证候及体质的相关性探讨[J].北京中医药大学学报，2014，37（3）：204-208.

[6]胡鑫才，张华，周扬，等.乙肝后肝硬化患者报告结局评价量表条目的建立及筛选[J].中华中医药杂志，2012，27（6）：1526-1530.

[7]Dusheiko G.Treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B：interferon or nucleoside analogues[J].Liver Int， 2013，33（Suppl 1）：137-150.

[8]杨丽敏，李群，窦雯雯，等.卡托普利联合复方鳖甲软肝片用于肝纤维化的临床效果[J].山东医药，2016，56（24）：53-54.

[9]李野平，王岭，张均倡，等.以肝脏大体形态学联合组织学变化探讨中西医治疗乙肝肝硬化的效果[J].时珍国医国药，2013，24（7）：1738-1741.

[10]吴刚，何鸿雁，李烨，等.复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦对HBV相关肝硬化患者的临床疗效观察[J].中华肝脏病杂志，2014，22（8）：604-608.

[11]夏晖，张宁，周双男，等.复方鳖甲软肝片抗肝纤维化研究进展[J].医药导报，2013，32（4）：500-503.

（编辑：陶婷婷）

Effects of Compound Biejia Ruangan Tablets Combined with Entecavir Tablets on Liver Function and Hematoidin of Patients with Chronic Hepatitis B Blood Stasis Syndrome

WANG Ze1，LI Xianyong2，WANG Guojun3，WANG Mingqun4（1.Dept.of Pharmacy，Neijiang Second People’s Hospital，Sichuan Neijiang 641100，China；2.Dept.of Infection，Neijiang Second People’s Hospital，Sichuan Neijiang 641100，China；3.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；4.Dept.of Pharmacy，Yibin First People’s Hospital，Sichuan Yibin 644000，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Compound biejia ruangan tablets combined Entecavir tablets on liver function and hematoidin of patients with chronic hepatitis B（CHB）blood stasis syndrome.METHODS：Totally 110 patients with CHB blood stasis syndrome were selected from Neijiang Second People’s Hospital，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University and Yibin First People’s Hospital during Jan.-Dec.2015.They were divided into control group and observation group by stratified blocked randomitation，with 55 cases in each group.Control group was given Entecavir tablets 0.5 mg，po，qd；observation group was additionally given Compound biejia ruangan tablets 2.0 g，po，tid.Both groups

treatment for 12 months.TCM syndrome scores，the levels of liver function indexes（AST，ALT，ALP，GGT），serum bilirubin（TBIL，DBIL，IBIL），liver fibrosis indexes（LN，HA，PⅢP，Ⅳ-C）and Fibroscan（FS）were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：In observation group，2 patients withdrew from the study，and 3 patients of control group withdrew from the study.Before treatment，there was no statistical significance in TCM syndrome scores，the levels of liver function indexes，serum bilirubin，liver fibrosis indexes and FS between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，TCM syndrome scores，the levels of TBIL，IBIL，LN，HA，PⅢP，Ⅳ-C and FS in 2 groups were significantly decreased，while DBIL level was increased significantly，and the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of AST and ALT in observation group were decreased significantly，while the levels of ALP and GGT were increased significantly，and the observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between observation group（9.09%）and control group（10.91%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For CHB blood stasis syndrome，Compound biejia ruangan tablets combined with Entecavir tablets can im-prove liver function indexes and bilirubin level，and inhibit liver fibrosis with good safety.

Chronic hepatitis B；Blood stasis syndrome；Compound biejia ruangan tablets；Entecavir tablets；Liver function；Hepatic fibrosis；Bilirubin

R512.62

A文章编号1001-0408（2017）14-1962-04

2017-01-06

2017-03-30）

＊主管药师。研究方向：临床药学。电话：0832-2381057。E-mail：btcbwang3@163.com

#通信作者：副主任医师。研究方向：传染性疾病。电话：0832-2383127。E-mail：54952292@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.25