影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数研究

冷柏榕，严相平

（南京工业大学江苏省药物研究所，江苏 南京 210009）

·实验研究·

影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数研究

冷柏榕，严相平

（南京工业大学江苏省药物研究所，江苏 南京 210009）

目的 考察影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数。方法 采用正交试验法考察乳糖与微晶纤维素比例（A）、黏合剂浓度（B）、制片压力（C）和原料药粒径（D）及单因素法考察助溶剂对依折麦布片溶出度的影响。结果 最佳处方为A（70∶8），B（5%），C（40～60 N），D（10μm），且溶剂十二烷基硫酸钠用量为2%。在诸多因素中，原料粒径对依折麦布片溶出度的影响最为关键。结论 原料药粒径是影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数，需控制粒径至D90小于10μm。

依折麦布；粒径；溶出度；工艺参数

依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物，是 一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径[1－4]。依折麦布由默沙东公司研发，2002年5月在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月上市。目前国内上市的依折麦布片为新加坡先灵葆雅进口片剂（商品名益适纯，规格为10mg），批准日期为2006年4月19日[5－11]。本研究中考察了制剂处方工艺各因素对依折麦布片溶出度的影响。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

RC806D型智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；微粉化设备(上海世邦机器有限公司)；MASTERSIZER 2000型激光粒度测定仪（英国马尔文仪器有限公司）；TDP型单冲式压片机（上海冠联432制药装备有限公司）；AgilentHPLC 1260型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；BY300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。

1.2 试药

依折麦布原研片（商品名益适纯，先灵葆雅公司，批号为2EZPA31004）；依折麦布原料药（TEVA APIINDIA GAJRAULA，批号为614401013）。乳糖（常州朗生生物工程有限公司）；预胶化淀粉（上海昌为医药辅料有限公司）；羟丙基甲基纤维素（HPMCE15，上海卡乐康包衣技术有限公司）；硬脂酸镁(营口奥达制药有限公司)；乙腈为色谱纯；十二烷基硫酸钠（SDS，山西长治上海白猫凯星）；其余试剂为分析纯；水为实验室自制纯水。

2 方法与结果

2.1 依折麦布片溶出度测定

桨板法测定：用pH＝4.5醋酸钠缓冲溶液（含0.45% SDS）为溶出介质，体积为500 mL，转速为50 r／min，于30min取样，按照2010年版《中国药典（二部）》附录ⅣA紫外－可见分光光度计法，于233 nm的波长处测定吸光度，按外标法计算。

溶出方法学考察：经验证，依折麦布质量浓度在5.205～12.49μg／m L范围内(相当溶出20% ～120%)与峰面积线性关系良好；线性回归方程为 A＝2.192× 10－3＋3.845×10－2C，r＝0.999 9（n＝5），供试品溶液在8 h内稳定，表明方法重复性好；平均回收率为99.12%（n＝9），RSD为0.53%。可见，该溶出度测定方法可行。

2.2 处方工艺关键参数筛选优化

2.2.1 正交试验法优化处方

国外原研制剂药品说明书中辅料有乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁。经处方分析，可以确定乳糖为填充剂，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚维酮K30为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。其中硬脂酸镁作为润滑剂，一般为片重的1%；交联羧甲基纤维素钠为常用的崩解剂，是一种不溶性辅料，一般用量为片重的10%。故不讨论硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠的用量。

参考专利，十二烷基硫酸钠用量为2%，故暂订处方中十二烷基硫酸钠用量为2%。因此，本试验中采用 L9（34）正交试验考察讨论乳糖与微晶纤维素比例（A）、黏合剂浓度（B）、制片压力（C）和原料药粒径（D）对依折麦布片溶出度的影响。正交设计的因素水平见表1。以30min溶出度为指标，确定处方中各关键工艺因素对溶出度影响的大小。正交试验设计方案及结果见表2。

表1 正交试验设计因素水平表

可见，各因素对溶出行为影响的大小顺序为D＞C＞B＞A，故最佳处方为A3B2C1D3，即乳糖和微晶纤维素比例为70∶8，黏合剂浓度为5%，压力为40～60 N，原料药粒径为10μm。

2.2.2 单因素法考察助溶剂对溶出度的影响

助溶剂十二烷基硫酸钠的用量分别为1%，1.5%和2%，其他处方按A3B2C1D3，分别制片，以30min溶出度为指标，考察助溶剂用量对药物溶出度的影响。结果助溶剂用量为1%，1.5%，2%时，溶出度分别为91.12%，96.25%，99.58%。故选择十二烷基硫酸钠用量为2%。

2.3 拟订处方工艺与原研制剂的溶出曲线比较

按A3B2C1D3处方，制得依折麦布片剂，对其进行体外溶出曲线试验，并与原研片进行比较。结果表明，在pH＝1.0盐酸溶液（含0.45%SDS）、pH＝4.5醋酸盐缓冲液（含 0.45%SDS）、pH＝6.8磷酸盐缓冲液（含0.45%SDS）和水（含0.45%SDS）4种不同 pH的介质中，自制品与国外原研产品在15 min内溶出度均大于85%。可见，2种制剂溶出行为一致[12－14]。

表2 正交试验方案及试验结果(n＝9)

3 讨论

首先，测定37℃时自制品在水、pH＝1.0盐酸溶液、pH＝4.5醋酸盐缓冲液、pH＝6.8磷酸盐缓冲液中的饱和溶解度，饱和溶解度分别为0.62，1.44，16.32，1.88 mg／L。可见，依折麦布在4种溶出介质中饱和溶解度均不高，但在pH＝4.5醋酸盐缓冲液中的溶解度明显高于其他介质。为了提高溶出度，可选择在pH＝4.5醋酸盐缓冲液中加入适量表面活性剂[15]。在 pH＝4.5醋酸盐缓冲液中分别加入0.1%SDS，0.2%SDS，0.45% SDS，0.6%SDS，0.8%SDS，测定37℃时自制品在上述溶液中的饱和溶解度，饱和溶解度分别为 27.38，44.15，90.36，117.7，154.4mg／L。可见，依折麦布的溶解度与十二烷基硫酸钠的浓度密切相关。在加入0.45% SDS的浓度下，方可达到漏槽条件，故选用pH＝4.5的醋酸盐（含0.45%SDS）溶液作为溶出介质。

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Influence of Critical Process Param eters for Ezetim ibe Tablets Dissolution

Leng Borong,Yan Xiangping
(Jiangsu Provincial Institute of Materia Medica,Nanjing University of Technology,Nanjing,Jiangsu,China 210009)

Ob jective To investigate the influence of critical process parameters for Ezetimibe Tablets dissolution.M ethods The ratio of lactose and microcrystalline cellulose(A),binder concentration(B),pressure(C),particle diameter of raw material(D)was investigated by orthogonal test and the influence of the cosolvent on the Ezetimibe Tablets dissolution was investigated by single factor method.Resu lts The best prescription was A(70∶8),B(5%),C(40－60 N),D(10μm).The amout of lauryl sodium sulfale was 2%.In the many factors,the particle diameter is the critical process parameter for Ezetimibe Tablets dissolution.Conclusion Particle diameter is the critical process parameters in affecting Ezetimibe Tablets dissolution,it should be controlled the D90＜10μm.

Ezetimibe;particle diameter;dissolution;process parameter

TQ 460.6；R917

A

1006－4931(2017)07－0012－03

2016－11－23；

2017－01－14)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.004

冷柏榕，女，硕士研究生，助理研究员，研究方向为药物分析，（电子信箱）lengborong＠sina.com。