直肠癌术后VMAT同期化疗与IMRT同期化疗的急性不良反应比较

罗敬++李国强++郑志坚++叶玲++徐玉云++刘雅胜++杨泉富

[摘要]目的 比較直肠癌术后容积调强弧形治疗（VMAT）同期化疗与调强放射治疗（IMRT）同期化疗的急性不良反应，探讨VMAT同期化疗的临床应用价值。方法 选取2010年7月～2017年1月于梅州市人民医院就诊的50例局部进展期直肠癌患者（T2～T4或N+）作为研究对象。根据不同的治疗方式，将其分为VMAT组（n=20例）和IMRT组（n=30例）。其中VMAT组患者采用VMAT联合卡培他滨同期化疗，IMRT组患者采用IMRT联合卡培他滨同期化疗，两组同期化疗方案均为卡培他滨825 mg/m2，2次/d，5次/周。辅助化疗为8～10次改良FOLFOX6方案。比较两组患者治疗期间皮肤黏膜、消化道、泌尿系及血液系统等急性不良反应的发生情况。结果 VMAT组患者均完成放疗，IMRT组有3例患者因不能耐受不良反应终止放疗。两组患者中急性不良反应最常见的依次是下消化道反应、皮肤黏膜反应及上消化道反应；IMRT组Ⅱ～Ⅳ级下消化道发生率显著高于VMAT组（P<0.05）；两组皮肤黏膜反应、泌尿系反应、上消化道反应及白细胞减少、血小板下降、贫血等骨髓抑制反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 直肠癌术后VMAT联合卡培他滨同期化疗急性不良反应发生率较低，与IMRT联合卡培他滨同期化疗相比能显著减少严重的下消化道反应，治疗耐受性好。

[关键词]直肠癌；容积旋转调强放疗；三维适形调强放疗；卡培他滨；急性不良反应

[中图分类号] R739.63 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-0071-05

Comparison of the acute adverse reactions of same period chemotherapy of VMAT and IMRT after colorectal cancer surgery

LUO Jing LI Guo-qiang ZHENG Zhi-Jian YE Ling XU Yu-yun LIU Ya-sheng YANG Quan-fu

Department of Radiotherapy，Meizhou People′s Hospital of Guangdong Province，Meizhou 514031，China

[Abstract]Objective To compare the acute adverse reactions of same period chemotherapy of VMAT and IMRT after colorectal cancer surgery，and to explore the clinical application value of the same period VMAT chemotherapy.Methods 50 patients with locally advanced rectal cancer （stage T2-T4 or N+） from July 2010 to January 2017 in Meizhou People′s Hospital were selected as the research object，according to the different ways of treatment，they were divided into VMAT group （n=20） and IMRT group （n=30）.Patients of the VMAT group were given the treatment of VMAT combined with Capecitabine at the same period，patients of the IMRT group were given the treatment of IMRT combined with Capecitabine at the same period.The same chemotherapy regimens of Capecitabine was 825 mg/m2，2 times per day，5 times per week.Adjuvant chemotherapy for 8-10 times of improved FOLFOX6 scheme.Acute adverse reactions of patients of two groups during treatment，such as skin mucous membrane，digestive tract，urinary tract and hematologic system were compared.Results All patients of the VMAT group completed the operation，and 3 cases of the IMRT group could not tolerate the adverse reactions and terminated the radiation.The most common adverse reactions of patients in the two groups were digestive tract，upper gastrointestinal tract，skin and mucosa reaction and response in sequence；the incidence of levels Ⅱ-Ⅳ digestive tract in the IMRT group was significantly higher than that of VMAT group （P<0.05）.In the two groups in the reaction of skin mucous membrane，urinary system，upper gastrointestinal tract，and bone marrow suppression such as leukopenia，decreased platelet and anemia had no significant difference （P>0.05）.Conclusion Postoperative rectal cancer same period chemotherapy of VMAT combined with Capecitabine has a lower incidence of acute adverse reactions，compared with IMRT combined with Capecitabine can significantly reduce the severe gastrointestinal reaction，and with good tolerance.

[Key words]Rectal cancer；VMAT；IMRT；Capecitabine；Acute adverse reactions

手术切除是直肠癌的首选治疗方法，但单纯手术治疗后局部复发率较高，研究表明，术后放疗能显著降低局部复发率[1-2]，而术后同步放化疗显著提高局部控制率的同时提高了患者的生存率[3-5]。容积调强弧形治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）可在不间断出束的同时进行准直器角度、射野形状、照射剂量和机架运动速度的动态调节以生成高度适形的剂量分布，增加治疗的自由度[6-7]。VMAT是目前最先进的调强放疗技术之一，其应用于临床治疗以来，对其治疗下不良反应发生情况的研究不少，但结论各异。有学者认为在直肠癌治疗中VMAT对小肠等危及器官的保护优于传统调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）[8]。IMRT可精确量化控制肿瘤照射剂量，提高治疗效果，减少对正常组织的放射性损伤。也有研究表明直肠癌术前VMAT同期化疗与IMRT同期化疗的急性不良反应相当[9]。且由于VMAT与IMRT治疗直肠癌术后患者的急性不良反应的对比研究鲜有报道。为明确两种治疗方式患者急性不良反应发生的情况，探讨VMAT在术后直肠癌治疗中的应用价值，本研究采用VMAT联合卡培他滨同期化疗及IMRT联合卡培他滨同期化疗对术后局部进展期直肠癌进行治疗，比较两组患者急性不良反应的发生情况，以期为术后直肠癌治疗方案的制订提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2010年7月～2017年1月于梅州市人民医院就诊的50例局部进展期直肠癌根治术后患者（T2～T4或N+）作为研究对象，所有患者均经术后病理诊断为直肠腺癌，分期为Ⅱ、Ⅲ期。本研究经医院医学伦理委员会批准同意，将实验目的及实验方法告知患者后患者均签署知情同意书。根据治疗方式的不同，将患者分为VMAT组（n=20例）和IMRT组（n=30例）。其中VMAT组患者采用VMAT（容积旋转调强化疗）联合卡培他滨同期化疗，IMRT组患者采用IMRT联合卡培他滨同期化疗。VMAT组中，女性5例，男性15例；年龄43～74岁，平均（56.43±9.29）岁；临床分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期12例；T2期1例，T3期12例，T4期7例； N0期11例，N（+）期9例；与肛缘的距离>5 cm者8例，≤5 cm者12例。IMRT组中，女性8例，男性22例；年龄32～74岁，平均（49.56±8.29）岁；临床分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期19例；T2期1例，T3期17例，T4期12例；N0期16例，N（+）期14例；与肛缘的距离>5 cm者14例，≤5 cm者16例。两组患者男女比例、年龄、临床分期、T分期、N分期及与肛缘的距离等指标比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2入选标准

①年龄18～75岁；②术前无放化疗、生物治疗史；③根治术后病理证实的Ⅱ、Ⅲ期（AJCC第7版分期）直肠癌；④KPS≥70分；⑤治疗前血常规、生化基本正常；⑥排除伴有第二原发癌病例；⑦根治术后（均为TME手术）接受同期放化疗+辅助化疗的治疗模式。

1.3治疗方法

1.3.1放疗 热塑固定膜体位固定，采用相同的治疗体位进行CT模拟定位，定位图像经局域网传送至治疗计划系统，根据中国医学科学院肿瘤医院直肠癌术后放疗的靶区定义进行靶区勾画，肿瘤临床靶区（clinical target volume，CTV）包括瘤床、骶前、吻合口、骶3上缘以上的髂外血管淋巴结引流区、全部髂内血管淋巴结引流区、闭孔淋巴结引流区、手术瘢痕（Mile′s术后）。CTV上界为腰5椎体下缘，下界：上段直肠癌为吻合口下2～3 cm，不必包括坐骨直肠窝；中下段直肠癌为吻合口下2～3 cm，包括坐骨直肠窝。根据我院测量结果，CTV左右和前后外扩0.5 cm、上下外放1.0 cm形成PTV。分别采用VMAT和静态IMRT技术进行计划设计，盆腔处方剂量为PCTV（programmed clinical target volume，计划临床靶区）46～50 Gy分23～25次（1.8～2.0 Gy/次），1次/d，5次/周。正常组织限量中双侧股骨头V50≤5%、膀胱V50≤50%、小肠和结肠V50≤10%、Dmax≤52Gy。

1.3.2化疗 同期化疗方案均为卡培他滨（厂家：上海罗氏制药有限公司；规格：5 g；批号：国药准字H20073024）825 mg/m2，2次/d，5次/周。辅助化疗为8～10次改良FOLFOX6方案：奥沙利铂（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.5 g，批号：国药准字H20133365）85 mg/m2，第1天；亚叶酸钙（厂家：上海岭南制药有限公司，规格：15 mg，批号：国药准字H20040396）400 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶（厂家：南通精华制药股份有限公司，规格：10 ml∶0.25 g，批号：国药准字H32022246）400 mg/m2静推，第1天，5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持续静脉注射46～48 h。每2周重复用药。

1.4评价指标

不良反应评价根据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准[10]：不良反应分为0～Ⅳ级，分级越高，不良反应越严重，观察记录两组患者治疗期间出现的皮肤黏膜、消化道、泌尿系统及血液等急性不良反应。

1.5统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比較采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料对比采用Mann-Whitney秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗完成情况的比较

VMAT组患者均完成放疗，IMRT组肠梗阻2例，严重腹泻2例，其中3例给予积极对症治疗效果不佳而终止放疗，占10.0%（3/30）。

2.2两组患者急性不良反应发生情况的比较

两组患者中急性不良反应最常见的依次是下消化道反应、皮肤黏膜反应及上消化道反应，两组患者各不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.3两组患者不良反应情况的比较

两组患者下消化道反应比较，差异有统计学差异（P<0.05）；VMAT组皮肤黏膜反应、泌尿系反应及上消化道反应与IMRT组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；白细胞减少、血小板下降及贫血等骨髓抑制程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2、3）。

3讨论

术后同步放化疗是局部进展期直肠癌（T2～T4或N+）的标准治疗方案之一。直肠癌放疗目前主要采用传统的静态IMRT技术，其单次治疗时间长，治疗过程中受呼吸运动、器官蠕动、体位变化的影响较大，可能导致肿瘤靶区剂量不足，而与直肠毗邻的小肠、膀胱等重要器官却受到过量照射可能产生不同程度的不良反应[11-13]。临床工作中发现，采用传统静态IMRT进行治疗，有不少患者出现了不良反应，甚至有部分患者因严重的并发症而不得不终止治疗[14-15]。这不仅影响了患者的生存质量，也限制了放射治疗的实施，导致抗肿瘤失败。

VMAT是一种基于图像引导放疗技术基础上开发的新的调强放疗技术，是目前世界上最先进的放疗技术之一，是一种兼有旋转照射优点的动态IMRT模式[16-17]。与传统的IMRT技术比较，其单次治疗时间明显缩短，提高了靶区的生物学剂量，有望提高肿瘤控制率；减少了治疗过程中患者位移造成的不确定性因素，进而提高了治疗精度。同时，因其能实时对肿瘤及周围正常器官进行CT扫描监控，根据所得参数调整治疗条件，使放射线紧紧跟踪肿瘤，并对肿瘤放射剂量的精度进行调整，校正呼吸运动、器官蠕动及日常摆位等产生的误差，使正常器官及组织得到更好的保护[18-19]。因此，采用VMAT对局部进展期直肠癌术后患者进行治疗有望更好地提高疗效、降低副作用，使患者耐受性提高，有利于放射治疗的顺利实施，提高患者的生存质量[20-21]。

本研究选取局部进展期直肠癌根治术后病例采用VMAT或IMRT联合卡培他滨同期化疗进行治疗，比较两组病例的急性不良反应的发生率。两组的皮肤黏膜反应、泌尿系反应、上消化道反应、下消化道反应、白细胞减少、血小板下降、贫血发生率无明显差异，急性不良反应中最常见的依次是下消化道反应、皮肤黏膜反应及上消化道反应。虽然两组的不良反应发生率无明显差异，但VMAT组不良反应程度较轻，未出现Ⅲ级及Ⅳ级不良反应。IMRT组共有11例出现Ⅲ级或Ⅳ级不良反应，约27%（8/30）的病例出现了严重的下消化道反应（Ⅲ级以上），其中有2例出现肠梗阻、2例出现严重的腹泻，1例肠梗阻治疗缓解后完成放疗，其余3例给予积极对症治疗效果不佳因而终止治疗。在直肠癌术后放疗中，小肠是最重要的剂量限制器官，腹泻、肠梗阻等下消化道不良反应的出现主要是因为直肠癌放射治疗过程中小肠受到照射所致。有关研究表明由于VMAT入射角度更多，剂量更加分散使得小肠的低剂量区的体积比IMRT 的大大减少，因此，VMAT计划在小肠的平均受照剂量明显低于IMRT[22-23]。且VMAT能明显缩短治疗时间，减少了治疗过程中患者位移造成的不确定性因素。也就是说，在小肠等危及器官保护上，与IMRT相比VMAT更具有优势[24-26]。本研究結果显示在直肠癌术后治疗中与IMRT相比，VMAT能减少Ⅲ级以上急性不良反应的发生概率，尤其是严重的下消化道反应的发生概率，患者耐受性好，VMAT的应用有利于放射治疗的顺利实施。

由于VMAT是一种新放疗技术，我院开展VMAT技术的时间尚短，对VMAT治疗的患者随访时间不足，尚未能对VMAT的近期疗效（2年局部复发率、总生存率及无疾病生存率）进行评估分析。目前，两组部分病例随访1年均未出现疾病进展或者死亡，本研究组将继续对病例进行跟踪随访，在后续的研究中进一步增加研究病例数，并对两组的近期疗效进行对比分析，以期为提高局部进展期直肠癌的治疗水平，改善患者的生存质量提供参考。

[参考文献]

[1]曹玲，杨永净，石磊，等.VMAT联合XELOX方案术前治疗局部晚期直肠腺癌的临床观察[J].中国肿瘤，2016，25（6）：487-490.

[2]任骅，金晶，肖琴，等.直肠癌术前IMRT同期化疗与VMAT同期化疗的急性不良反应比较[J].中华放射肿瘤学杂志，2014，23（3）：205-209.

[3]OConnell MJ，Colangelo LH，Beart RW，et al.Capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment of rectal cancer：surgical end points from National Surgical Adjuvant and Bowel Project trial R-04[J].J Clin Oncol，2014， 32（18）：1927-1934.

[4]刘丽虹，韩春.容积旋转调强放射治疗的临床应用[J].肿瘤防治研究，2013，40（9）：903-907.

[5]Haustermans K，Schmoll HJ，Price T，et al.First results of the PETACC-6 randomized phase Ⅲ trial in locally advanced rectal cancer[J].Radiother Oncol，2014，111（3）：S96.

[6]李浦，单国平，狄小云，等.直肠癌术后容积旋转调强和静态调强放疗的剂量学研究[J].中国医学物理学杂志，2013， 30（3）：4115-4117，4129.

[7]Rodel C，Graeven U，Fietkau R，et al.Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer （the German CAO/ARO/AIO-04 study）： final results of the multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（8）：979-989.

[8]Siegel R，Desantis C，Jemal A.Colorectal cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2014，64（2）：104-117.

[9]Shi HS，Gao X，Li D，et al.A systematic administration of liposomal eurcumin inhibits radiation pneumonitis and sens？鄄itizes lung carcinoma to radiation[J].Int J Naomedic，2012，7（2）：2601-2611.

[10]Yang CW，Chang CL，Lee HC，et al.Curcumin induces the apoptosis of human monocytic leukemia THP-1 cells via the activation of JNK/ERK pathways[J].BMC Complement Chem Med，2012，12（4）：22.

[11]Takebe N，Warren RQ，Ivy SP.Breast cancer growth and metastasis： interplay between cancer stem cells，embryonic signaling pathways and epithelial-to-mesenchymal tran？鄄sition[J].Breast Cancer Res，2011，13（3）：211-220.

[12]Miller ED，Robb BW，Cummings OW，et al.The effects of preoperative chemoradiotherapy on lymph node sampling in rectal cancer[J].Dis Colon Rectum，2012，55（9）：1002-1007.

[13]Valent P，Bonnet D，DeMaria R，et al.Cancer stem cell definitions and terminology：the devil is in the details[J].Nat Rev Cancer，2012，12（11）：767-775.

[14]陈方敏，任德帅，石家齐，等.增韧基因-姜黄素酯对前列腺癌细胞体外靶向影响[J].中华实验外科杂志，2012，29（3）：1066-1068.

[15]张鹏，陈方敏，石家齐，等.增韧基因-姜黄素酯协同二甲双胍对前列腺癌PC-3细胞凋亡的影响[J].中华实验外科杂志，2013，30（6）：1181-1183.

[16]舒小镭，何笑冬，李倩，等.姜黄素对直肠癌CD133+肿瘤干细胞样细胞群放疗敏感性的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（4）：1013-1015.

[17]Kinjo T，Nonomura D，Yamamoto Y，et al.Primary adenocar？鄄cinoma of the seminal vesicle difficult to differentiate from rectal carcinoma： a case report[J].Hinyokika Kiyo，2013， 59（9）：597-601.

[18]Wang L，Zhang X，Li Z，et al.Overexpression of nuclear beta-catenin at invasive front in rectal carcinoma is asso？鄄ciated with lymph node metastasis and poor prognosis[J].Clin Transl Oncol，2014，16（5）：488-494.

[19]Ahn MH，Bae KB，Kwon JA，et al.Association of MUC6-minisatellite variants with susceptibility to rectal carci？鄄noma[J].Mol Biol Rep，2013，40（1）：303-308.

[20]Hoeffel C，Mule S，Laurent V，et al.Current imaging of rectal cancer[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2015，39（2）：168-173.

[21]王清鑫，江波，孫佳娜，等.胸中下段食管癌弧内间断出束VMAT计划研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2016，25（11）：1238-1243.

[22]顾文栋，李齐林，高旻，等.VMAT宫颈癌患者口服造影剂勾画小肠对盆腔剂量的影响[J].中华放射肿瘤学杂志，2014，23（6）：472-474.

[23]赵玲，卜明伟，杨筑春，等.VMAT应用于局部晚期直肠癌术前同步放化疗的剂量学研究[J].中国肿瘤，2016，25（7）：575-578.

[24]沈亚丽，李霞，赵娅琴，等.宫颈癌术后放射治疗容积旋转调强与静态调强和三维适形计划的剂量学研究[J].华西医学，2015，30（6）：1096-1100.

[25]王沛沛，刘哲铭，李彩虹，等.容积旋转调强与固定野动态调强在直肠癌新辅助放疗中的剂量学比较[J].中国医学物理学杂志，2015，32（6）：901-906.

[26]徐洋，刘东丽，张佩娟，等.宫颈癌根治性放疗旋转容积调强技术及固定野动态调强放疗技术的剂量学差异[J].临床和实验医学杂志，2016，15（16）：1635-1638.

（收稿日期：2017-03-01 本文编辑：任 念）