卡维地洛对扩张型心肌病与缺血性心肌病心力衰竭患者的疗效比较

张国领+孙贵佳+张铮+靳志涛+丁力平++杨军柯++高国杰++胡桃红

[摘要] 目的 評价卡维地洛对扩张型心肌病与缺血性心肌病心力衰竭患者的临床疗效。 方法 将2013年1月～2015年12月火箭军总医院诊治的扩张型心肌病患者62例和缺血性心肌病患者70例随机分成治疗组和对照组。心力衰竭患者均根据个体化给予利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗。治疗组在常规药物治疗的基础上加用卡维地洛，观察卡维地洛对心室重构及心功能的影响。 结果 经过6个月的治疗，与对照组比较，治疗组左心室射血分数明显升高（P < 0.05），左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数、左心室重量指数均显著降低（P < 0.05）。 结论 卡维地洛能显著改善扩张型心肌病与缺血性心肌病引起的心力衰竭患者的心功能，改善心室重构，且卡维地洛对缺血性心肌病心力衰竭患者的改善情况较扩张型心肌病心力衰竭患者更好。

[关键词] 卡维地洛；缺血性心肌病；扩张型心肌病；心力衰竭；心室重构

[中图分类号] R542.22；R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0061-04

Comparison on the effects of Carvedilol for the patients with dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy complicated with heart failure

ZHANG Guoling1 SUN Guijia2 ZHANG Zheng2 JIN Zhitao2 DING Liping2 YANG Junke2 GAO Guojie2 HU Taohong2

1.Department of Cardiology， the 309th Hospital of Chinese People's Liberation Army， Beijing 100082， China；

2.Department of Cardiology， the General Hospital of PLA Rocket Force， Beijing 100088， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effects of Carvedilol for the patients with dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy complicated with heart failure. Methods Sixty-two patients with dilated cardiomyopathy and 70 patients with ischemic cardiomyopathy treated in the General Hospital of PLA Rocket Force from January 2013 to December 2015 were randomly divided into treatment group and control group. The patients with heart failure were all given diureticum， nitrates， angiotensin converting enzyme inhibitors and other drugs for anti-heart failure according to the individuation， on basis of conventional treatment， the treatment group was treated with Carvedilol. The effects of Carvedilol for ventricular remodeling and cardiac function were observed. Results After treatment for 6 months， compared with control group， the left ventricular ejection fraction in the treatment group was significantly increased （P < 0.05）， however， the left ventricular end-systolic volume index， left ventricular end-diastolic volume index and left ventricular mass index in treatment group were significantly decreased （P < 0.05）. Conclusion Carvedilol can improve the cardiac function and ventricular remodeling of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy effectively. Furthermore， the therapeutic efficiency of Carvedilol for the patients with heart failure caused by ischemic cardiomyopathy is better than that of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy. [Key words] Carvedilol； Ischemic cardiomyopath； Dilated cardiomyopathy； Heart failure； Ventricular remodeling

心力衰竭严重危害着人类健康。心力衰竭需要综合治疗来控制病情的进展[1]，外科治疗手段如心脏同步化治疗、左心室辅助装置、干细胞移植、心脏移植有了一定的研究进展[2-4]，但药物治疗仍为应用最广泛的治疗方式[5-6]。近年来，临床试验证实：β受体阻滞不仅能够缓解心力衰竭患者的症状，而且能够显著降低总病死率，如一项研究结果显示美托洛尔较安慰剂能将死亡率由11.0%降至7.2%[7]，另一项研究表明卡维地洛对心力衰竭的发病率及致死率较安慰剂显著降低[8]。已有研究证实β受体阻滞剂对扩张型心肌病的治疗有明显效果[9]，而作为新一代β受体阻滞剂，卡维地洛可以同时对β1、β2受体及α受体进行阻滞，并且具有强烈的抗氧化作用[10]。因此，卡维地洛在心力衰竭的现代药物治疗中发挥重要作用。本研究拟观察比较卡维地洛对扩张型心肌病和缺血性心肌病导致的心力衰竭的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择火箭军总医院（以下简称“我院”）2013年1月～2015年12月收治的扩张型心肌病患者62例，其中，男44例，女18例，平均年龄（65.9±8.2）岁，所有患者均经超声心动图证实左心室射血分数（LVEF）≤40%，将62例患者随机分为扩张型心肌病治疗组（31例）和扩张型心肌病对照组（31例）。另选取我院同期收治的缺血性心肌病70例，其中男45例，女25例，平均年龄（75.8±7.3）岁，将70例患者随机分为缺血性心肌病治疗组（35例）和缺血性心肌病对照组（35例）。对照组患者共66例，其中男42例，女24例，平均年龄（71.3±6.5）岁；治疗组患者共66例，其中男47例，女19例，平均年龄（73.1±4.8）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。通过超声心动图评估心力衰竭患者的心脏结构及功能，扩张型心肌病患者入选标准：左心室舒张末期内径>60 mm，LVEF≤40%。缺血性心肌病患者入选标准：左心室舒张末期内径>55 mm，LVEF≤40%。所有患者的排除标准；①血压<90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞；③病态窦房结综合症及心动过缓（未植入起搏器治疗）；④严重支气管哮喘；⑤严重肝、肾功能衰竭。

1.2 实验方法

心力衰竭患者均根据个体化给予利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物治疗。治疗组在常规药物治疗的基础上加用卡维地洛（山东齐鲁制药有限公司，6C0011D19），从小剂量起始（6.25 mg，bid），增加至患者可耐受的最高剂量，一般不超过25 mg/次，2次/d，最高不超过50 mg/次，2次/d。密切观察患者心率、血压水平，并根据心率情况调节药物剂量。

1.3 观察指标

对所有心力衰竭患者进行为期6个月随访，记录患者的心率、血压，并采用超声心动图检查评估患者的心脏结构及心脏功能，具体参数包括左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数、LVEF、心脏指数和左心室重量指数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件统计包进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卡维地洛对扩张型心肌病及缺血性心肌病患者血流动力学的影响

与治疗前比较，治疗组心率及血压均显著降低（P < 0.05），而对照组治疗前后患者心率、血压均无明显变化，差异无统计学意义（P > 0.05）。同时，缺血性心肌病治疗组治疗后心率、血压均显著低于扩张型心肌病治疗组（P < 0.05）。见表1。

表1 卡维地洛对扩张型心肌病及缺血性心肌病患者

血流动力学的影响（x±s）

注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；与扩张型心肌病治疗组比较，#P < 0.05；1 mmHg=0.133 kPa

2.2 卡维地洛对左室重塑及心脏功能的影响

通过6个月的随访及超声心动图检查发现：与治疗前比较，治疗组LVEF水平显著提高（P < 0.05），左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数以及左心室重量指数均显著下降（P < 0.05）。而对照组治疗前后LVEF、左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数及左心室重量指数比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。同时，缺血性心肌病治疗组治疗后LVEF水平显著高于扩张型心肌病治疗组，左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数以及左心室重量指数均显著低于扩张型心肌病治疗组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3 讨论

心力衰竭是由于心室充盈或射血能力受损导致的一组复杂临床综合征，心力衰竭为各种心脏疾病的终末阶段，同时也是心源性死亡的主要原因，严重危害人类健康。心力衰竭的患病率居高不下。因此，心力衰竭仍然是亟需解决的重大公共卫生问题[11]。慢性心力衰竭的治疗目标为减少心肌病理性重构，从而改善患者症状，提高患者的生活质量。随着研究的进展，心力衰竭的药物治疗从心肾学说、血流动力学学说、神经激素学说发展到现代的心室重构学说[12]。

心肌组织β受体mRNA的变化与心功能密切相关[13]，不同的β受体在心力衰竭患者的表达量不同。有研究表明抗β2受体自身抗体的出现于心功能改变之后，可能是继发于心脏的病理损伤，二者之间存在一定的相关关系[14]。β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的作用也发生了重要改变，研究表明β受体阻滞剂能降低病死率[15-16]。心力衰竭的治疗模式已从血流动力学改善模式向神经内分泌调整模式转变，而β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的作用也发生了重要改变[15-18]，最初因为负性肌力作用而被认为是心力衰竭的禁忌证，随着循证医学证据的支持，β受体阻滞剂也成为心力衰竭的一线用药，特别是第3代β受体阻滞剂卡维地洛，成为第一个被美国FDA批准用于治疗心力衰竭的β受体阻滞剂。卡维地洛可阻滞β1、β2及α1受体，不仅具有β受体阻滞剂的作用，而且有明显的扩张血管作用，能显著改善心力衰竭患者的血流动力学。本研究观察卡维地洛对扩张型心肌病及缺血性心肌病导致的心力衰竭患者的治疗作用，结果提示：卡维地洛可以显著减低扩张型心肌病及缺血性心肌病患者的心率及血压，说明卡维地洛能显著改善心力衰竭患者的血流动力学。同时，本研究还发现，卡维地洛可以减少心力衰竭患者的左心室收缩末容积及舒张末容积，提示卡维地洛能够改善心脏重塑。目前研究认为卡维地洛改善心力衰竭患者病理性重塑的机制包括：①β受体阻滞剂作用：降低心脏后负荷，减少心肌耗氧量，缓解儿茶酚胺和血管紧张素对心脏的毒性作用[19-20]。②α1受体阻滞作用：通过阻断α1受体扩张外周血管，减轻心脏后负荷，改善心力衰竭患者血流动力学[21-23]。③抗氧化作用：减少氧自由基的生成并清除氧自由基[24-25]。在改善心脏重塑的同时，本研究结果提示，卡维地洛治疗可以显著提高心力衰竭患者的LVEF，提示卡维地洛可能通过减少心力衰竭患者的左心室重构，进一步提高患者的心脏功能。有趣的是，本研究结果提示，缺血性心肌病患者接受卡维地洛治療后，心率显著低于扩张型心肌病患者。同时，缺血性心肌病患者接受卡维地洛治疗后，患者的LVEF显著高于扩张型心肌病患者，同时左心室收缩末容量指数、左心室舒张末容量指数以及左心室重量指数显著低于扩张型心肌病患者，该结果提示，卡维地洛改善缺血性心肌病合并心力衰竭患者心脏重塑及提高心脏功能的作用优于扩张型心肌病心力衰竭患者。

本研究提示，卡维地洛能够减少缺血性心肌病及扩张型心肌病所致心力衰竭患者的左心室重构，并改善患者血流动力学，最终提高患者的心脏功能。同时，卡维地洛对缺血性心肌病心力衰竭患者的改善情况较扩张型心肌病心力衰竭患者的效果更显著。综上所述，第三代β受体阻滞剂卡维地洛对缺血性心肌病及扩张型心肌病的心力衰竭治疗具有重要的临床意义和应用前景。

[参考文献]

[1] Braunwald E. The war against heart failure：the Lancet lecture [J]. Lancet，2015，385（9970）：812-824.

[2] Bolli R，Chugh AR，Anversa DD，et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy（SCIPIO）：initial results of a randomised phase 1 trial [J]. Lancet，2011， 378（9806）：1847-1857.

[3] Rose EA，Gelijns AC，Moskowitz AJ，et al. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure [J]. N Engl J Med，2001，345（20）：1435-1443.

[4] Kirk R，Edwards LB，Kucheryavaya AY，et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation：thirteenth official pediatric heart transplantation report-2010 [J]. J Heart Lung Transplant，2010，29（10）：1119-1128.

[5] Khand AU，Chew PG，Douglas H，et al. The effect of carvedilol on B-type natriuretic peptide and cardiac function in patients with heart failure and persistent atrial fibrillation [J]. Cardiol，2015，130（3）：153-158.

[6] CIBIS-Ⅱ Investigation and Committee. The cardiac insufficiency bisoprolol studyⅡ（CIBIS-Ⅱ）：a randomized trial [J]. Lancet，1999，353（9146）：9-13.

[7] Briasoulis A，Palla M，Afonso L. Meta-analysis of the effects of carvedilol versus metoprolol on all-cause mortality and hospitalizations in patients with heart failure [J]. Am J Cardiol，2015，115（8）：1111-1115.

[8] Chakraborty A，Chatterjee S. Convergence in findings from randomized trials and elaborately analysed observational data on mortality reduction with carvedilol in heart failure in comparison with metoprolol [J]. Eur J Heart Fail，2014， 16（6）：595-597.

[9] 梁伏河.β受体阻滞剂对扩张型心肌病心力衰竭患者的干预治疗及预后观察[J].中国医学创新，2013，10（15）：15-16.

[10] Murai K，Asai K，Kubota Y，et al. The effect of regular carvedilol therapy before admission for new-onset acute heart failure [J]. Journal of Cardiac Failure，2015，21（10）：194.

[11] 陈溢琳，王东江，王春颖.卡维地洛联合缬沙坦对慢性心力衰竭患者的疗效[J].心血管康复医学杂志，2016， 25（2）：158-161.

[12] 吴学思.心力衰竭的进展（1）慢性心力衰竭的主要进展概述——半个世纪的变迁[J].中国循环杂志，2005，20（5）：323-324.

[13] 王丽楠，李玉新，冯玉华.心脏α1、β1、β2肾上腺素能受体自身抗体对心力衰竭的影响[J].吉林医学院学报，2016，37（1）：54-56.

[14] 左琳，缪国斌，牛栓成，等.心脏抗β2-肾上腺素能受体自身抗体的产生与心肌重构的关系[J].中国心血管病研究，2008，6（4）：287-290.

[15] 马利祥，王庆胜，张茗，等.磷酸肌酸钠对充血性心力衰竭患者心功能及β1-肾上腺素能受體自身抗体的影响[J].中国老年学杂志，2012，32（18）：4081-4082.

[16] 付鹏，黄志东，谢丹，等.养心氏片治疗扩张型心肌病心力衰竭的疗效观察[J].世界中医药，2014，9（5）：577-578，582.

[17] 冉崇云.米力农对慢性充血性心力衰竭患者B型脑钠素的影响[J].中国现代医生，2015，53（23）：98-100.

[18] 张尧，唐其柱，张宁，等.美托洛尔和卡维地洛治疗扩张型心肌病心力衰竭的Meta分析[J].中国医药导报，2015， 12（21）：126-130.

[19] 刘玉红.扩张性心肌病心力衰竭的临床治疗及预后[J].中国医药指南，2014，12（7）：13-14.

[20] 李华萍.左卡尼汀治疗扩张型心肌病并发心力衰竭临床研究[J].中外医学研究，2016，14（2）：41-42.

[21] Aparci M，Uz O，Isilak Z. The long-term use of β-blockers in chronic heart failure [J]. Am J Emerg Med，2016， 34（5）：931.

[22] Koro CE，Sowell MD，Stender M. An assessment of the association between carvedilol exposure and severe hypersensitivity reactions，an gioedema，and anaphylactic reactions：a retrospective nested case--control analysis [J]. Clin Ther，2012，34（4）：870-877.

[23] 张国强，徐牧，王雄，等.曲美他嗪治疗扩张型心肌病伴心力衰竭的临床效果[J].中外医学研究，2016，14（17）：130-132.

[24] Nagatomo Y，Yoshikawa T，Okamoto H，et al. Presence of autoantibody directed against β1-adrenergic receptors is associated with amelioration of cardiac function in response to carvedilol：Japanese Chronic Heart Failure（J-CHF）Study [J]. J Card Fail，2015，21（3）：198-207.

[25] Toyoda S，Inami S，Otani H，et al. Effects of β-blocker therapy on high-sensitive cardiac troponin T levels in patients with chronic heart failure [J]. J Card Fail，2013， 19（10）：172.

（收稿日期：2016-09-12 本文編辑：张瑜杰）