相关蛋白在乳腺癌新辅助化疗前后的表达及意义

胡波　蔡四忠　常元程　赵海

【摘要】 目的 分析乳腺癌患者在新輔助化疗（NAC）前后的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）、Ki67以及P53的表达意义并分析各种因子与乳腺癌化疗效果的相关性。方法 60例乳腺癌患者， 均采用NAC， 在化疗的前后分别检测患者的ER、PR、HER-2、Ki67、P53的表达水平， 将指标表达情况与乳腺癌化疗效果进行比较， 评价对化疗效果的价值。结果 60例患者在NAC后临床完全缓解（cCR）9例， 占15.0%；病理完全缓解（pCR）5例， 占8.3%；部分缓解（PR）44例， 占73.3%；病情稳定（SD）2例， 占3.3%；无疾病进展（PD）患者。完全缓解（CR）14例， 占23.3%， 总有效率（RR）为96.7%（58/60）。化疗前后的ER阳性率分别为53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；PR化疗前后的阳性率分别为46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；HER-2化疗前后的阳性率分别为25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）；Ki67化疗前后的阳性率分别为76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；P53化疗前后的阳性率分别为35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 乳腺癌患者在NAC的前后HER-2与P53的表达对于乳腺癌的化疗效果的判断的实际意义较小， 而ER和（或）PR阳性的癌症患者对化疗更为敏感， 且NAC可以有效降低Ki67的表达， 从而有效预测乳腺癌化疗的效果， 故而ER、PR及Ki67三者可以作为乳腺癌化疗效果重要的预测指标。

【关键词】 乳腺癌；新辅助化疗；雌激素受体；孕激素受体；人类表皮生长因子受体-2；Ki67；P53

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.030

Expression and significance of interacting protein in breast cancer before and after neo-adjuvant chemotherapy HU Bo， CAI Si-zhong， CHANG Yuan-cheng， et al. Department of Pathology， Liaoning Province Fushun Fourth Hospital， Fushun 113123， China

【Abstract】 Objective To analyze expression and significance of estrogen receptor（ER）， progestrone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor-2（HER-2）， Ki67 and P53 in breast cancer before and after neo-adjuvant chemotherapy （NAC） and their correlation with chemotherapy effect for breast cancer. Methods A total of 60 breast cancer patients were treated with NAC. Expression levels of ER， PR， HER-2， Ki67 and P53 were detected before and after chemotherapy. Index expression were compared with chemotherapy effect of breast cancer before and after NAC， and evaluated their value to chemotherapy effect. Results There were 9 clinical complete remission （cCR） cases， accounting for 15.0%， 5 pathologic complete remission （cCR） cases， accounting for 8.3%， 44 partial remission （PR） cases， accounting for 73.3%， 2 stable disease （SD） cases， accounting for 3.3%， 0 progression disease （PD） case， with 14 CR cases， accounting for 23.3%， total remission rate （RR） as 96.7%（58/60）. ER positive rate before and after chemotherapy were 53.3%（32/60）， 25.0%（15/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. PR positive rate before and after chemotherapy were 46.7%（28/60）， 26.7%（16/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. HER-2 positive rate before and after chemotherapy were 25.0%（15/60）， 31.7%（19/60）， and difference had no statistical significance （P>0.05）. Ki67 positive rate before and after chemotherapy were 76.7%（46/60）， 31.7%（19/60）， and difference had statistical significance （P<0.05）. P53 positive rate before and after chemotherapy were 35.0%（21/60）， 31.7%（19/60）， and difference had no statistical significance （P>0.05）. Conclusion Expression of HER-2 and P53 before and after NAC have little significance to chemotherapy effect of breast cancer， but ER， PR positive cancer patients were more sensitive to chemotherapy. NAC can decrease expression of Ki67 effectively， which helps predict chemotherapy effect for breast cancer. So ER， PR and Ki67 are predict index for chemotherapy effect of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； Neo-adjuvant chemotherapy； Estrogen receptor； Progestrone receptor； Human epidermal growth factor receptor-2； Ki67； P53

NAC又称术前化疗或诱导化疗， 用于局部进展期的乳腺癌治疗， 已经被确立为局部进展期乳腺癌的标准治疗模式[1， 2]。随着分子生物学研究不断的发展， 许多分子在乳腺癌治疗过程被逐渐发现， 很多已经被用为乳腺癌临床治疗， 术后的转归与疗效的预测指标[3-8]。本文通过研究ER、PR、HER-2、Ki67与P53在NAC前后表达的改变， 分析分子指标在乳腺癌化疗效果中的预测能力， 具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2014年3月～2015年3月收治的60例乳腺癌患者， 均为女性， 年龄29～72岁， 平均年龄51岁。所有患者既往未接受任何放疗、化疗、手术， 且心、肝、肺、肾各项功能均正常， 肿瘤未发生转移。所有患者经超声引导下穿刺活检并在病理证实为乳腺癌的前提下对所有标本先行HE染色， 然后通过免疫组化学染色， 用SP免疫组化法对ER、PR、HER-2、Ki67与P53指标进行检测。

1. 2 治疗方法 所有患者均采用TEC化疗方案[3， 4]：多西紫杉醇75 mg/m2， 静脉滴注；表柔比星60 mg/m2， 静脉滴注；环磷酰胺500 mg/m2， 静脉滴注； 21 d 为 1 个周期。持续进行2～4个周期后进行改良根治术或者保乳术， 术后做常规的病理切片诊断， 再次对ER、PR、HER-2、Ki67与P53进行免疫组化检测， 并且对所有患者进行疗效评定。

1. 3 免疫组化结果判定标准 ER、PR、Ki67、P53都以核着色为阳性标准， HER-2以膜着色为阳性标准。其中ER和PR≥1%定为阳性， <1%定为阴性。HER-2判定标准参照2014年版乳腺癌HER-2的检测指南：0：无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；1+：>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+：有两种情祝， 第一种为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和（或）弱至中等强度的细胞膜染色， 第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色；3+：>10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。HER-2（2+）行荧光原位杂交（FISH）检查， 判定标准：①当HER-2/第17号染色体着丝粒（CEP17）比值≥2.0时为HER-2阳性；HER-2/CEP17比值 <2.0， 但平均HER-2拷贝数/细胞≥6.0时也为HER-2阳性；②HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2拷贝数/细胞<4.0时为HER-2阴性；③HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2拷贝数/细胞<6.0但≥4.0时为HER-2 FISH结果不确定。Ki67的阳性细胞比率≥14%定为阳性， <14%定为阴性， 并且在切片标本中当Ki67>30%时为高表达， <30%为低表达；P53≥10%定为阳性， <10%定为阴性。

1. 4 化疗后效果判定标准 根据国际卫生组织（WHO）实体瘤的评定标准[9， 10]：分为cCR、pCR、PR、SD以及PD， 其中CR包含cCR与pCR， RR=（cCR+pCR+PR）/总例数×100%。

1. 5 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件处理数据。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

60例患者在NAC后cCR 9例， 占15.0%；pCR 5例， 占8.3%；PR 44例， 占73.3%；SD 2例， 占3.3%；无PD患者。CR 14例， 占23.3%， RR为96.7%（58/60）。化疗前后的ER阳性率分别为53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；PR化疗前后的陽性率分别为46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；HER-2化疗前后的阳性率分别为25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）；Ki67化疗前后的阳性率分别为76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；P53化疗前后的阳性率分别为35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

乳腺癌作为一种全身性疾病， 在外科除手术治疗外常常通过综合化疗、内分泌治疗以及靶向基因治疗等其他辅助治疗[11-16]。新辅助化疗是局部进展性乳腺癌患者的标准化治疗方法[5， 6]。本研究证实了NAC确实可以有效抑制肿瘤细胞的增长， 使肿瘤缩小乃至消失， 临床效果明显。结果显示， 60例患者在NAC后cCR 9例， 占15.0%；pCR 5例， 占8.3%；PR 44例， 占73.3%；SD 2例， 占3.3%；无PD患者。CR 14例， 占23.3%， RR为96.7%（58/60）。化疗前后的ER阳性率分别为53.3%（32/60）、25.0%（15/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；PR化疗前后的阳性率分别为46.7%（28/60）、26.7%（16/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；HER-2化疗前后的阳性率分别为25.0%（15/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）；Ki67化疗前后的阳性率分别为76.7%（46/60）、31.7%（19/60）， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）；P53化疗前后的阳性率分别为35.0%（21/60）、31.7%（19/60）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述， 乳腺癌患者在NAC的前后HER-2与P53的表达对于乳腺癌的化疗效果的判断的实际意义较小， 而ER和（或）PR阳性的癌症患者对化疗更为敏感， 且NAC可以有效降低Ki67的表达， 从而可以有效预测乳腺癌化疗的效果， 最终ER、PR及Ki67三者可以作为乳腺癌化疗效果重要的预测指标。

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[收稿日期：2016-03-21]