SOCS—3在胰岛素抵抗中的作用机制及研究进展

李迎新　洪郁芝

[摘要] 细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是具有调控Janus激酶/信号转导与转录激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路作用的蛋白质家族，包括SOCS-1～7及CIS。其中，SOCS-3对胰岛素信号转导具有重要调节作用，通过调控胰岛素受体、胰岛素受体底物、JAK 2、STAT 3、瘦素等信号转导因子，介导胰岛素抵抗的发生和发展。SOCS-3有望成为治疗胰岛素抵抗新的作用靶点。

[关键词] 胰岛素抵抗；SOCS-3；JAK；STAT；瘦素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）36-0163-06

[Abstract] SOCS family， which includes SOCS-1-7 and CIS， can inhibit cytokine signaling pathway via inhibiting Janus kinase/signal transducer and activating （JAK/STAT） pathway. SOCS-3 plays an important role in the development of insulin resistance by regulating insulin receptor， insulin receptor substrate （IRS）， JAK2， STAT3， leptin and other signal transduction factors. SOCS-3 is expected to be a novel therapeutic target for the treatment of insulin resistance.

[Key words] Insulin resistance； Suppressor of cytokine signaling-3； JAK2； STAT3； Leptin

胰島素抵抗在2型糖尿病的发生发展中起重要作用，在胰岛素信号转导通路中，各个环节受损或减弱均可能引起胰岛素抵抗。以往研究发现，细胞因子信号抑制物-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）的蛋白表达在2型糖尿病或糖尿病前期胰岛素抵抗患者和胰岛素抵抗小鼠动物模型中，均有显著增加，提示SOCS-3可能与胰岛素抵抗相关[1，2]。现本文就SOCS-3在胰岛素抵抗中的作用机制及治疗研究作一论述。

1 SOCS-3简介

SOCS是由 N-末端、中心SH2区和羧基端“SOCS盒”组成的蛋白质家族，成员包括SOCS-1～7及CIS[3]。SH2区是SOCS抑制活性的必需成分，能够同磷酸化酪氨酸残基相结合，介导SOCS与其他信号转导分子间的相互作用。SOCS盒能够与Elongin BC复合物结合，通过E3泛素连接酶cullin2结合介导泛素化过程从而抑制信号蛋白表达[4]。SOCS具有调节以JAK/STAT（janus kinase/signal transducer and activator of transcription）通路为主的多种信号转导通路的作用[5]，并且此信号转导通路可以负反馈调节SOCS的表达，进而形成细胞因子信号转导调节环路。SOCS通过直接与活化的JAK结合而抑制其催化下游通路的活性；同时，可直接结合到磷酸化的信号分子受体，与之竞争受体结合位点；另外，SOCS盒可与Elongin BC复合物结合泛素化，破坏SOCS及相互作用信号蛋白复合物，从而抑制与之相互作用的信号蛋白的功能。与此同时，SOCS与瘦素抵抗诱导的胰岛素抵抗具有相关性。SOCS-3能够介导胰岛素抵抗，其机制主要是调节STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信号通路：（1）SOCS-3能够与STAT5b竞争性结合于胰岛素受体，进而抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，介导胰岛素抵抗；（2）SOCS-3表达水平的增高直接减少IRS-1磷酸化水平，介导IRS-1的泛素化，从而增加IRS-1的降解，最终介导胰岛素抵抗；（3）SOCS-3负反馈调节JAK2/SATA3信号转导通路，介导胰岛素抵抗。（4）SOCS-3表达影响瘦素信号转导，诱发胰岛素抵抗。

2 SOCS-3诱导胰岛素抵抗发生的作用机制

2.1 SOCS-3通过抑制IRS-1磷酸化诱导胰岛素抵抗

胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）是胰岛素信号传递关键因子之一，SOCS-3能够抑制胰岛素IRS信号转导，诱发胰岛素抵抗。胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，IR）结合，使IR发生酪氨酸磷酸化后，与胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate -1，IRS-1）结合，并诱导IRS-1酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRS-1通过识别并结合于胞质内含SH2结构域的蛋白，进一步完成胰岛素信号转导，发挥胰岛素生物学作用。

2.2 SOCS-3能够竞争性抑制STAT5b，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，介导胰岛素抵抗

SOCS-3能够通过竞争性抑制信号传导及转录激活因子-5b（signal transducers and activators of transcription-5b，STAT5b），从而抑制胰岛素信号转导。信号转导和转录激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）是最保守和有效的转录因子[6]，STAT5b是IR的直接底物，胰岛素与IR结合后可迅速诱导STAT5b的酪氨酸磷酸化[7]，促使IRS-1磷酸化的发生，进而促进胰岛素信号转导[8]。研究证实SOCS-3在高胰岛素状态下表达水平增高，并与STAT5b竞争性结合于IR的Tyr960，抑制STAT5b的磷酸化，同时减少IRS-1酪氨酸磷酸化水平，最终抑制胰岛素IR-STAT5B信号分支信号转导[9]，介导胰岛素抵抗。

2.3 SOCS-3作为泛素化连接蛋白，介导IRS-1泛素化，增加IRS-1蛋白降解，介导胰岛素抵抗

SOCS-3表达水平的增高，能够抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，增加絲氨酸磷酸化，并增加IRS-1蛋白降解。近年研究表明，糖尿病模型大鼠有可能通过上调SOCS-3基因， 降低IRS-1的表达水平，同时发生IRS-1丝氨酸位点异常磷酸化，减少IRS-1正常酪氨酸磷酸化，阻止IRS-1与IR的结合，进而诱发胰岛素抵抗[10]。Ueki等[11]的研究发现SOCS-3能够竞争性抑制IRS-1酪氨酸的磷酸化，减少IRS-1以及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）p85亚基的磷酸化水平，阻断Akt激酶的激活，导致胰岛素抵抗。SOCS盒（E3泛素连接酶复合物的结合位点）与EloginBC复合物结合，SOCS-3作为泛素化连接蛋白，介导IRS-1泛素化，IRS-1泛素化后易于被蛋白酶降解，减少IRS-1与胰岛素底物结合[4]。同时，研究发现特异性敲除小鼠骨骼肌中SOCS-3基因后，IRS-1的表达水平和Akt的磷酸化明显升高，从而抑制了高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发展[12]，也证实了上述观点。

虽然，近年动物实验又发现，通过建立糖尿病大鼠模型，并予以运动、膳食干预8周后，大鼠肝脏SOCS-3蛋白水平显著下降，虽然干预后大鼠胰岛素水平高于空白组，但与模型组相比仍然有明显的降低，且各组间肝脏IRS-1蛋白水平无显著差异，提示SOCS-3虽与胰岛素表达相关，但却并未与IRS-1蛋白水平表达相关[13]。此项研究虽然否定了SOCS-3与IRS-1的相关性，但只占据了少数研究，仍有大量研究表明，两者存在着一定的相关性，并且提示SOCS-3能够抑制IRS-1磷酸化，增加IRS-1降解，从而诱导胰岛素抵抗[10-11]。

2.4 SOCS-3通过负反馈调节JAK2/SATA3信号转导通路，介导胰岛素抵抗的发生

JAK/STAT信号通路是瘦素和胰岛素共同的信号传递通路。胰岛素或瘦素与自身受体结合后，激活酪氨酸激酶2（janus kinase 2，JAK2）磷酸化，p-JAK2与受体结合，使下游胞浆蛋白STAT3（signal transducers and activators of transcription-3）磷酸化，p-STAT3转入细胞核内与DNA结合区（response elements）相结合，启动目的基因转录[14]，最终发挥胰岛素正常生理功能。

SOCS-3与JAK2/STAT3间形成一个反馈环路，调节胰岛素信号通路的转录和转导。胰岛素抵抗时，常伴随IL-6、TNF-α等炎症因子表达增高，炎症因子与受体结合后，通过激活JAK2/STAT3信号通路，STAT3的活化又能够诱导SOCS-3的表达[15]，反过来，SOCS-3又能够负反馈调控JAK2/STAT3信号通路[16]，进一步介导胰岛素抵抗的发生。

研究指出，胰岛素通过SH2结构域结合于受体或JAKs的酪氨酸磷酸化位点，诱导SOCS-3磷酸化，并通过JAK信号通路介导SOCS-3的Tyr204的磷酸化，而SOCS-3与Elongin BC的结合位点接近Tyr204位点，提示SOCS-3的Tyr204磷酸化为含SH2结构域的分子提供结合位点，介导JAK信号分子与激酶蛋白的结合，从而介导JAK蛋白的降解，干扰胰岛素信号转录转导。另外，SOCS家族通过SH2结构域，与受体或JAKs的酪氨酸磷酸化位点结合，抑制JAK/STAT信号转导通路的转导[17]。SOCS-3氨基端的特异激酶抑制区，直接抑制JAK2酪氨酸激酶活性，抑制JAK2酪氨酸磷酸化，进而抑制JAK2/STAT3信号转导通路。与此同时，研究表明SOCS-3能够减少STSA3的磷酸化，抑制胰岛素信号转导[18]。

2.5 SOCS-3影响瘦素信号转导，诱发胰岛素抵抗

SOCS-3可以通过调控瘦素信号通路，调控葡萄糖代谢水平，介导胰岛素抵抗的发生和发展[19]。瘦素受体与JAK2结合，通过JAK2/STAT3信号通路，介导Tyr985、Tyr1138磷酸化，完成瘦素信号介导[20，21]。同时，瘦素也能够特异性诱导SOCS-3转录激活，抑制JAK2/STAT3信号通路下游STAT-3和STAT5B的磷酸化，进而抑制前胰岛素原基因表达。SOCS-3具有与STAT3相似的SH2结构域，能够竞争性结合瘦素受体b Tyr985的磷酸化位点，从而阻止转录因子STAT3活化。SH2结构域可直接与JAK2结合，抑制JAK2磷酸化。以往研究发现，选择性敲除下丘脑神经元SOCS-3基因后，下丘脑瘦素信号传导反而增强[22]。而SOCS-3基因沉默也可导致JAK2和STAT3磷酸化水平的增高，增加瘦素的敏感性[23]。抑制SOCS-3能够调控瘦素信号，影响进食，进而调控血糖水平，减少胰岛素抵抗[24]。

除以上机制外，SOCS-3还参与甘油三酯相关的的胰岛素抵抗，而热休克蛋白90（HSP90）的缺失则能够抑制瘦素对JAK/STAT信号通路的磷酸化，并影响摄食中枢引起厌食症状[25，26]。在人类和噬齿动物研究中，抵抗素与SOCS-3的表达呈正相关，能够诱导胰岛素抵抗[27]。近年研究证实，在小鼠3t3-11前脂肪细胞和可T1MD小鼠和犬中，运用重组质粒pSUMO-cFGF21使得犬成纤维细胞生长因子-21（cFGF-21）获得高表达，则能够通过调节STAT3的表达水平及其磷酸化水平，通过SOCS信号通路抑制肝脏糖异生和改善胰岛β细胞活性，降低血糖水平[28]。

上述证据提示，SOCS-3作为重要的信号通路调控因子，能够通过调节STAT5b、IRS-1、瘦素和JAK2/STAT3信号通路调节胰岛素信号通路，影响胰岛素抵抗的发生及发展，因此对于SOCS-3信号通路的干预，为胰岛素抵抗的治疗提供了重要切入点。

3 与干预SOCS-3治疗胰岛素抵抗相关的基础研究现状

SOCS-3基因表达的下调能够调节血清胰岛素、血清瘦素水平，对肥胖症、糖尿病及慢性并发症可能有预防和治疗作用[29]。因此，SOCS-3水平的调节是胰岛素抵抗治疗的重要突破点。目前，与调节SOCS-3基因相关的基础研究包括SOCS-3基因敲除治疗和潜在SOCS-3调节药物。

3.1 SOCS-3基因敲除治疗胰岛素抵抗

虽然SOCS-3在胰岛素信号转导过程中起到负反馈调节作用已被证实，但在胰岛素抵抗及肥胖症的治疗中，其靶向治疗疗程及抑制或过表达程度的掌控却成为关键所在。有研究证实，通过siRNA使SOCS-3基因的表达沉默，能够增强炎症细胞因子诱导胰岛素抵抗小鼠和瘦素受体缺乏小鼠的胰岛素敏感性[30，31]。Sachithanandan N等[32]实验结果也表明，肝脏SOCS-3的缺失小鼠在控制饮食情况下可改善肝脏胰岛素敏。但是也有研究证实，SOCS-3基因的抑制在高脂饮食[32]、老龄[33]情况下会加剧胰岛素抵抗、全身性炎症和肥胖的程度。研究证实在高脂肪饮食小鼠，SOCS-3表达的增加可能作为一种保护机制，增加外周葡萄糖消耗，部分减缓胰岛素抗性的发展。在老龄情况下，推测慢性炎症加剧，炎症因子表达增多，进而诱导SOCS-3表达，介导骨骼肌等器官的胰岛素信号传导的后续损害。故SOCS-3基因靶向治疗胰岛素抵抗、肥胖症等慢性疾病，其对疾病的短期改善和对长期健康的潜在影响的考量，是一个重要的考虑因素和重要挑战。具体来说，要考虑在肝脏SOCS-3增加引起胰岛素抵抗可能是一种重要保护机制，以防止高胰岛素血症和高养分条件下，葡萄糖内环境稳定进一步恶化。

3.2 潜在SOCS-3调节药物

目前，在2型糖尿病的治疗过程中，也有较多药物研究提示，可能通过调节SOCS-3表达水平达到调节血糖、改善胰岛素抵抗的作用。有研究证实，噻唑烷二酮类药物，如吡格列酮[34]、罗格列酮[35]除通过激活PPAR-γ及PI3K途径来增加胰岛素敏感性外，能够通过对降低SOCS-3表达水平起到调节血糖的作用。罗格列酮可能通过抑制IL-6mRNA表达水平，减少SOCS-3的表达，从而增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[36]。现有研究表明，吡格列酮能够降低肝脏和脂肪细胞的SOCS-3的表达，并部分抑制IL-6、TNF-α和生长激素诱导的胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性[37，38]。

然而，噻唑烷二酮類药物作为PPAR-γ也被证实具有心肌梗死和心脏衰竭等副作用，而PPAR-β/-δ激动剂不同于PPAR-γ激动剂，包括GW501516、NNC61-5920等，在血脂水平的改善、胰岛素敏感性的提高过程中，较少存在体重增加的情况。研究证实，GW501516能够减少IL-6和脂多糖（LPS）诱导的SOCS-3的表达，并在体外和体内抑制STAT3的活化，从而改善胰岛素抵抗[39，40]，提示PPAR-β/-δ激动剂可能是涉及SOCS-3的调节葡萄糖代谢的另一种药物。

除此之外，其他药物如亮氨酸，能够通过降低SOCS-3的表达，显著提高JAK2和STAT3的表达水平，可有效改善对瘦素的敏感度[41]。奥力高乐（Oligonol）能够抑制STAT3- SOCS-3信号环路，增加HepG2细胞内AMPK磷酸化水平，调节葡萄糖代谢[42]。水杨酸钠能够降低TN-Fα和SOCS-3诱导的胰岛素抵抗，显著改善糖尿病模型大鼠的视网膜功能[43]。白藜芦醇在饮食诱导肥胖大鼠，可抑制细胞因子信号-3、肿瘤坏死因子α和IL-1β的表达[44]，可能有助于改善胰岛素抵抗。β氨基丙腈（BAPN）在防止脂连蛋白和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的下调以及在抑制SOCS-3和二肽基肽4（DPP4）的水平[45]方面起到重要作用。

3.3 与此同时，祖国传统医学胰岛素抵抗与糖尿病的治疗也可能与调节SOCS-3信号通路相关

已有研究表明针刺后三里和中脘能够调节JAK2/STAT3信号通路，增强胰岛素信号转导，进而改善胰岛素抵抗[46]。白芍总苷作为白芍有效成分重要组成部分，其部分抑制肾组织JAK/STAT信号通路的激活，与白芍改善糖尿病大鼠早期肾损害有关[47]。苦瓜总皂苷通过下调SOCS-3、JNK mRNA和蛋白的表达量，增强胰岛素信号转导通路的作用，改善胰岛素抵抗[48]。蒲黄总黄酮能降低2型糖尿病大鼠血浆IL-6和骨骼肌组织SOCS-3水平，改善其胰岛素敏感性[49]。李晓等[50]研究表明，黄芪能通过抑制SOCS-3水平、提高瘦素水平来改善饮食诱导肥胖大鼠瘦素抵抗和胰岛素抵抗状况。成药复方鱼腥草颗粒能降低尿白蛋白，24 h尿蛋白定量及粘连蛋白的分泌，并通过调节JAK-STAT相关基因表达，改善糖尿病肾损伤[51]。柴苓调肝颗粒[52]、丹蛭降糖胶囊[53]等成药能够通过抑制SOCS-3水平，调节脂代谢和葡萄糖代谢水平。抵当芪桂汤能够降低高脂高糖饮食合并STZ诱导胰岛素抵抗大鼠血清抵抗素含量，进而改善胰岛素抵抗，达到预防糖尿病的目的[54]。益肾胶囊可能上调SOCS-3表达，抑制TGF-β1过表达，对肾小管上皮细胞炎症反应有一定抑制作用，其具体机制有待进一步研究。相比于基因敲除及其他靶向药物对与SOCS-3信号通路的调节，中医药副作用少，方便经济，更易于在临床的推广。

综上，SOCS-3能够由STAT5b、胰岛素等诱导产生，并通过以下几种机制介导胰岛素抵抗的发生：（1）SOCS-3与STAT5b竞争性结合于IR，抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化水平，增加其蛋白降解，干扰胰岛素作用的发挥；（2）SOCS-3能够负反馈作用于JAK2/STAT3的信号转导通路，抑制该信号通路的信号转导，介导瘦素抵抗和胰岛素抵抗发生。随着对其研究的不断深入，SOCS-3有希望成为2型糖尿病的治疗的潜在治疗靶点。虽然通过干预SOCS-3信号通路来治疗胰岛素抵抗和糖尿病的研究越来越多，科学家们也发现了一些新的潜在的靶向药物，但由于潜在的副作用，在临床实践中尚不能广泛推广。此外，中药已被证明调节SOCS-3信号通路的表达的作用，而中草药治疗糖尿病在临床实践中，价格低廉，疗效确切，副作用很少，应加以重视及推广应用。

[参考文献]

[1] Howard JK，Flier JS. Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins[J]. Trends Endocrinol Metab，2006， 17（9）：365-371.

[2] Lebrun P，Cognard E，Bellon-Paul R，et al. Constitutive expression of suppressor of cytokine signalling-3 in skeletal muscle leads to reduced mobility and overweight in mice[J]. Diabetologia， 2009，52（10）：2201-2212.

[3] Naka T，Narazaki M，Hirata M，et al. Structure and function of a new STAT-induced STAT inhibitor[J]. Nature，1997，387（6636）： 924-929.

[4] Rui L，Yuan M，Frantz D，et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated degradation of IRS1 and IRS2[J]. Journal of Biological Chemistry，2002，277（44）： 42394-42398.

[5] Galic S，Sachithanandan N，Kay TW，et al. Suppressor of cytokine signalling（SOCS）proteins as guardians of inflammatory responses critical for regulating insulin sensitivity[J].Biochemical Journal，2014，461（2）：177-188.

[6] Stark GR，Darnell JE. The JAK-STAT pathway at twenty[J].Immunity，2012，36（4）：503-514.

[7] Davoodi-Semiromi A，Laloraya M，Kumar GP，et al. A mutant Stat5b with weaker DNA binding affinity defines a key defective pathway in nonobese diabetic mice[J]. Journal of Biological Chemistry，2004，279（12）：11553-11561.

[8] Sadowski CL，Choi T-S，Le M，et al. Insulin induction of SOCS-2 and SOCS-3 mRNA expression in C2C12 skeletal muscle cells is mediated by Stat5[J]. Journal of Biological Chemistry，2001，276（23）：20703-20710.

[9] Emanuelli B，Peraldi P，Filloux C，et al. SOCS-3 is an insulin-induced negative regulator of insulin signaling[J]. Journal of Biological Chemistry，2000，275（21）：15985-15991.

[10] 张旭，陈俊国，吴鸣，等. 细胞因子信号转导抑制因子 3 对糖尿病大鼠胰岛素受体底物1及其丝氨酸磷酸化水平的影响[J]. 中华全科医学，2016，14（7）：1095-1097.

[11] Ueki K，Kondo T，Kahn CR. Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1） and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J]. Mol Cell Biol，2004，24（12）：5434-5446.

[12] Jorgensen SB，O'Neill HM，Sylow L，et al. Deletion of skeletal muscle SOCS3 prevents insulin resistance in obesity[J]. Diabetes， 2013，62（1）：56-64.

[13] 談艳，薛雨平，陈文鹤，等. 运动，膳食干预对肥胖大鼠胰岛素抵抗作用机制的研究[J]. 中国运动医学杂志，2014，33（8）：797-803.

[14] Ihle JN. STATs： Signal transducers and activators of transcription[J]. Cell，1996，84（3）：331-334.

[15] Kim JH，Bachmann RA，Chen J. Interleukin-6 and Insulin Resistance[J]. Vitamins & Hormones，2009，80：613-633.

[16] Bluyssen HA，Rastmanesh MM，Tilburgs C，et al. IFNγ-dependent SOCS3 expression inhibits IL-6-induced STAT3 phosphorylation and differentially affects IL-6 mediated transcriptional responses in endothelial cells[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology，2010， 299（2）：C354-C362.

[17] Takahashi Y，Carpino N，Cross JC，et al. SOCS3： An essential regulator of LIF receptor signaling in trophoblast giant cell differentiation[J]. EMBO J，2003，22（3）：372-384.

[18] Yang G，Badeanlou L，Bielawski J，et al. Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation，energy metabolism，and the metabolic syndrome[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297（1）：E211-E224.

[19] Wang B，Charukeshi Chandrasekera P，J Pippin J. Leptin-and leptin receptor-deficient rodent models： Relevance for human type 2 diabetes[J]. Current Diabetes Reviews，2014，10（2）：131-145.

[20] Carvalheira JB，Ribeiro EB，Folli F，et al. Interaction between leptin and insulin signaling pathways differentially affects JAK-STAT and PI 3-kinase-mediated signaling in rat liver[J]. Biological chemistry，2003，384（1）：151-159.

[21] Buettner C，Muse ED，Cheng A，et al. Leptin controls adipose tissue lipogenesis via central，STAT3-independent mechanisms[J]. Nature Medicine，2008，14（6）：667-675.

[22] Kievit P，Howard JK，Badman MK，et al. Enhanced leptin sensitivity and improved glucose homeostasis in mice lacking suppressor of cytokine signaling-3 in POMC-expressing cells[J]. Cell Metab，2006，4（2）：123-132.

[23] Dunn SL，Bjornholm M，Bates SH，et al. Feedback inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138 of the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3[J].Mol Endocrinol，2005，19（4）：925-938.

[24] Pedroso JA，Buonfiglio DC，Cardinali LI，et al. Inactivation of SOCS3 in leptin receptor-expressing cells protects mice from diet-induced insulin resistance but does not prevent obesity[J]. Mol Metab，2014，3（6）：608-618.

[25] Hosoi T，Kohda T，Matsuzaki S，et al. Key role of HSP90 in leptin-induced STAT3 activation and feeding regulation[J]. British journal of pharmacology，2016，173（15）：2434-2445.

[26] Nakaura T，Nakamura S，Maruyama N，et al. Low contrast agent and radiation dose protocol for hepatic dynamic CT of thin adults at 256-detector row CT： Effect of low tube voltage and hybrid iterative reconstruction algorithm on image quality[J]. Radiology，2012，264（2）：445-454.

[27] Huang X，Yang Z. Resistin's，obesity and insulin resistance： the continuing disconnect between rodents and humans[J]. J Endocrinol Invest，2016，39（6）：607-615.

[28] Xu P，Zhang Y，Jiang X，et al. Canine Fibroblast Growth Factor 21 Ameliorates Hyperglycemia Associated with Inhibiting Hepatic Gluconeogenesis and Improving Pancreatic Beta-Cell Survival in Diabetic Mice and Dogs[J]. PloS one，2016，11（5）：e0155598.

[29] 劉红梅. SOCS3基因沉默对高脂餐大鼠脂质代谢紊乱的影响[J]. 第四军医大学学报，2009，（24）：2963-2965.

[30] Ueki K，Kondo T，Kahn CR. Suppressor of cytokine signaling 1（SOCS-1）and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms[J]. Molecular and Cellular Biology，2004，24（12）：5434-5446.

[31] Ueki K，Kondo T，Tseng Y-H，et al. Central role of suppressors of cytokine signaling proteins in hepatic steatosis，insulin resistance，and the metabolic syndrome in the mouse[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2004，101（28）：10422-10427.

[32] Sachithanandan N，Fam BC，Fynch S，et al. Liver-specific suppressor of cytokine signaling-3 deletion in mice enhances hepatic insulin sensitivity and lipogenesis resulting in fatty liver and obesity[J]. Hepatology，2010，52（5）：1632-1642.

[33] Torisu T，Sato N，Yoshiga D，et al. The dual function of hepatic SOCS3 in insulin resistance in vivo[J]. Genes to Cells，2007，12（2）： 143-154.

[34] Jiang Y，Thakran S，Bheemreddy R，et al. Pioglitazone normalizes insulin signaling in the diabetic rat retina through reduction in tumor necrosis factor alpha and suppressor of cytokine signaling 3[J]. J Biol Chem，2014， 289（38）：26395-26405.

[35] Park EJ，Park SY，Joe EH，et al. 15d-PGJ2 and rosiglitazone suppress Janus kinase-STAT inflammatory signaling through induction of suppressor of cytokine signaling 1（SOCS1）and SOCS3 in glia[J]. J Biol Chem，2003，278（17）：14747-14752.

[36] Yang Y，Yang G. Rosiglitazone regulates IL-6-stimulated lipolysis in porcine adipocytes[J]. Biochem Cell Biol，2010，88（5）： 853-860.

[37] Collino M，Aragno M，Castiglia S，et al. Pioglitazone improves lipid and insulin levels in overweight rats on a high cholesterol and fructose diet by decreasing hepatic inflammation[J]. Br J Pharmacol，2010，160（8）：1892-1902.

[38] Chatterjee PK. Hepatic inflammation and insulin resistance in pre-diabetes-further evidence for the beneficial actions of PPAR-gamma agonists and a role for SOCS-3 modulation[J]. Br J Pharmacol，2010，160（8）：1889-1891.

[39] Serrano-Marco L，Rodriguez-Calvo R，El Kochairi I，et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/-delta（PPAR-beta/-delta） ameliorates insulin signaling and reduces SOCS3 levels by inhibiting STAT3 in interleukin-6-stimulated adipocytes[J]. Diabetes，2011， 60（7）：1990-1999.

[40] Abd El-Haleim EA，Bahgat AK，Saleh S. Effects of combined PPAR-gamma and PPAR-alpha agonist therapy on fructose induced NASH in rats： Modulation of gene expression[J]. Eur J Pharmacol， 2016，（773）：59-70.

[41] Yuan XW，Han SF，Zhang JW，et al. Leucine supplementation improves leptin sensitivity in high-fat diet fed rats[J].Food & Nutrition Research，2015，59：10.3402/fnr.v59.27373.

[42] Park JY，Kim Y，Im JA，et al. Oligonol suppresses lipid accumulation and improves insulin resistance in a palmitate-induced in HepG2 hepatocytes as a cellular steatosis model[J]. BMC Complementary and Alternative Me-dicine，2015，15（1）：1-13.

[43] Jiang Y，Thakran S，Bheemreddy R，et al. Sodium salicylate reduced insulin resistance in the retina of a type 2 diabetic rat model[J]. PLoS One，2015，10（4）：e0125505.

[44] Pan QR，Ren YL，Liu WX，et al. Resveratrol prevents hepatic steatosis and endoplasmic reticulum stress and regulates the expression of genes involved in lipid metabolism，insulin resistance， and inflammation in rats[J].Nutr Res，2015，35（7）：576-584.

[45] Miana M，Galan M，Martinez-Martinez E，et al. The lysyl oxidase inhibitor beta-aminopropionitrile reduces body weight gain and improves the metabolic profile in diet-induced obesity in rats[J]. Dis Model Mech，2015，8（6）：543-551.

[46] Yan ZK，Yang ZJ，Chen F. [Effect of electroacupuncture stimulation of "Housanli"（ST 36）and "Zhongwan"（CV 12）on serum leptin and hepatocellular JAK 2-STAT 3 signaling in obese rats[J]. Zhen Ci Yan Jiu，2015，40（1）：1-5.

[47] 蘇静，吴永贵，张晶晶，等. 白芍总苷对糖尿病大鼠肾组织JAK/STAT信号通路的调节作用[J]. 中国现代医学杂志，2009，19（3）：362-366.

[48] 马春宇，王慧娇，于洪宇，等. 苦瓜总皂苷对2型糖尿病大鼠胰岛素信号转导通路的影响[J]. 中药新药与临床药理，2015，26（3）：289-294.

[49] 冯晓桃，陈群，梁霄. 蒲黄总黄酮对 2 型糖尿病大鼠炎症因子和胰岛素敏感性的影响[J]. 广州中医药大学学报，2014， 31（6）：936-939.

[50] 李晓，张佳琪，王雪，等. 黄芪对饮食诱导肥胖大鼠脂肪蓄积及瘦素抵抗的影响[J]. 中华中医药杂志，2016， 31（3）： 833-837.

[51] 滑先东，王海颖. 复方鱼腥草改善db/db小鼠肾损伤及对JAK/STAT通路部分基因的影响[J]. 中国实验方剂学杂志， 2015，21（17）：96-100.

[52] 潘洋，冯洁. 柴苓调肝颗粒对非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗机制的探讨[J]. 中国中西医结合消化杂志，2013，（6）：301-304.

[53] 杨景锋，任艳芸，赵天才，等. 抵挡芪桂汤对胰岛素抵抗大鼠血清 Resistin，ROS含量的影响[J]. 陕西中医药大学学报，2016，（4）：65-67.

[54] 李艳，卜文婕，朱建梁，等. 丹蛭降糖胶囊对糖尿病大鼠肾脏的保护作用[J]. 中国药学杂志，2015，50（10）：857-862.

（收稿日期：2016-07-10）