从传统非毒性中药肝毒性论临床个体化治疗

杨楠　陈娟　侯雪峰　宋捷　封亮　贾晓斌

[摘要] 中药的应用历史悠久，且被实践证明较安全有效。近年来，认识到服用西药所带来的毒副作用，更多的人转向对中药的关注和使用。由于中药是天然产物，除明确标明有毒性的如砒霜等，大多数即非传统毒性中药被大众误认为绝对安全，无毒副作用。然而，研究发现，临床应用中非传统毒性中药的毒性问题也不容忽视，尤其是中药肝毒性问题。相关研究发现，非传统毒性中药肝毒性与个体基因多态性以及体质密切相关。在查阅和分析大量有关中药致肝毒性文献及报道的基础上，该文旨在从临床应用角度探讨传统非毒性中药肝毒性产生的原因及机制，以期能够为中药的临床个体化给药提供新思路并指导中药临床的安全应用。

[关键词] 传统非毒性中药； 肝毒性； 系统生物学；生物转化

Individualized clinical treatment from the prospective of

hepatotoxicity of nontoxic traditional Chinese medicine

YANG Nan1，2， CHEN Juan1，2， HOU Xuefeng2， SONG Jie2， FENG Liang2， JIA Xiaobin1，2*

（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China；

2. Third School of Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract] Traditional Chinese medicine has a long history in clinical application， and been proved to be safe and effective. In recent years， the toxicity and sideeffects caused by the western medicine have been attracted much attention. As a result， increasing people have shifted their attention to traditional Chinese medicine. Nonetheless， due to the natural origin of traditional Chinese medicine and the lack of basic knowledge about them， many people mistakenly consider the absolute safety of traditional Chinese medicine， except for wellknown toxic ones， such as arsenic. However， according to the clinical practices and recent studies， great importance shall be attached to the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine， in particular the hepatotoxicity. Relevant studies indicated that the toxicity of nontoxic traditional Chinese medicine is closely correlated with individual gene polymorphism and constitution. By discussing the causes and mechanisms of the hepatotoxicity induced by nontoxic traditional Chinese medicine in clinical practices， we wrote this article with the aim to provide new ideas for individualized clinical therapy of traditional Chinese medicine and give guidance for rational and safe use of traditional Chinese medicine.

[Key words] nontoxic traditional Chinese medicine； hepatotoxicity； systems biology； bioconversion

doi：10.4268/cjcmm201617？？

藥物性肝损伤（DILI）是指临床用药过程中，由药物及其代谢产物的毒性反应导致的，或由于特异质体质对药物的超敏反应所致的肝损伤[12]。随着用药种类和不合理用药的日益增多，DILI 发病率、病死率不断增高。崔自慧等[3]发现药物性肝损伤大多由临床常用药引起，因此掌握药物的性能、药物的代谢机制、毒副作用等有重大意义。

中药肝损伤是指应用中药治疗疾病时引起的肝损伤。有关资料显示，约有100多种中草药和30多种中成药可引起药源性肝损伤[4]，中药导致的肝损伤占全部临床药物损伤的2.6%～4.8%[5]，为引起肝损伤的首位药物[68]。统计发现，中药肝损伤的主要临床表现为乏力、纳差、发热、瘙痒、恶心、黄疸、皮疹、呕吐及腹部不适，其分型主要有肝细胞型、胆汁淤积型和混合型[911]。

中药的化学成分多样，药理活性复杂，因而引起肝损害的原因也是多种多样的。值得注意的是，有一些中药可能表现出药效和药害的双重性，即既是临床上常用的保肝药，同时也能引起肝损害[12]。引起中药肝毒性的原因总的来说可以分为2种（图1）[1314]：第1种是由药物本身或其代谢产物引起的直接肝脏损伤或毒性；第2种多数情况下被描述为特异质。引起前者的原因很多，包括药物本身的毒性，药物代谢产物的毒性；其次，由于中药缺乏相关制度的监管，中药质量良莠不齐，药物生产缺乏规范；加之许多患者缺乏基本用药常识，迷恋偏方或长期大剂量服用某些中药，造成中药的误用及滥用；另外，一些临床工作者对中药的副作用不够重视，处方时仅凭经验而不依照药典规范，从而引起本可以避免的肝损伤。后者又可分为遗传因素与非遗传因素造成的特异质肝损伤。

非遗传因素包括年龄，性别与肝损伤者所患基础疾病[1517]。CYP代谢酶随着人体的老化活性降低，因而许多由CYP代谢的药物在肝内的代谢清除率随之减少，其减少率可高达30%～40%。Hunt等[18]评估了236种与药源性肝损伤有关的药物，统计及分析发现，0～17，18～64岁和65岁及以上的肝损伤发生率分别为6%，62%， 32%。而且，严重肝损伤和肝细胞损伤在儿童中发生的更频繁，胆汁淤积性肝损伤则更常发生在老年人中。另外，女性被认为比男性更容易发生药物性肝损害，尤其是由草药和饮食添加剂引起的肝损伤。这种现象的发生很大程度上是由于减肥药的过度使用造成的[19]。其次，病人所患基础疾病亦与肝毒性发生率有关，这主要是通过影响病人服药时间来影响肝毒性的发生率。例如，中药肝毒性多见于皮肤科疾病，骨关节病，肾脏疾病及肿瘤等需长期服用中草药的疾病[1517]。遗传因素则涉及到基因的多态性、体质等，此点将在下文着重论述。

1 几种传统非毒性中药的肝毒性

根据临床调查及相关研究发现，可引起肝毒性的传统非毒性中药主要有何首乌、柴胡、麻黄、大黄、丹参、千里光、黄药子等。

1.1 何首乌 中药何首乌是蓼科多年生草本植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，性味苦甘涩，微温；入肝、心，肾经，可补精益血、解毒、消痈、截虐、润肠通便。制何首乌可补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂[20]。何首乌是传统意义上的非毒性中药，自古以来便作为滋补佳品。

然而，近年来，何首乌导致的肝损伤事件时有报道，实验研究也发现何首乌具有肝毒性，其临床症状主要为黄疸[21]。但何首乌所引起的肝损伤一般较轻，且多数情况下是可逆的[22]。有研究证明[23]，制何首乌的肝毒性比何首乌小。

王晓萌等[22]通过文献检索，搜集到38例符合标准的何首乌及制剂导致肝损伤的病例，其中27例出现乏力、纳差、食欲不振等症状，38例均有不同程度的ALT，TBiL，DBiL升高，提示何首乌主要造成肝细胞损伤。

进一步的机制研究表明[2425]，何首乌肝毒性主要由遗传肝脏代谢酶缺陷引起。何首乌可以诱导或抑制肝脏代谢酶的表达，遗传肝脏代谢酶缺陷会导致药物在体内的蓄积。其次，何首乌中所含大黄素与大黄酸是其致肝毒性的物质基础。

1.2 柴胡 中药柴胡为伞形科植物柴胡Bupleurum chinese DC.或狭叶柴胡B. scorzonerifolium Willd的干燥根。其性味苦、辛、微寒，归肝、胆经，可和解表里、疏肝解郁、升举阳气，自古以来便应用于肝病的治疗中。但是临床实例发现，柴胡及其复方制剂可能会引发肝毒性，这一点清代叶天士在《幼科要略》中已指出：“但以小柴胡去参，或香蕾、葛根之属，不知柴胡劫肝阴，葛根竭胃汁。”[2627]其肝毒性与其造成的氧化应激损伤密不可分。据文献报道，超出药典规定用量并长时间服用柴胡可抑制肝脏线粒体呼吸功能，影响肝脏能量代谢，诱导NO等氧化应激因子的释放，导致显著的肝肾及血液系统毒性。其中柴胡皂苷和柴胡挥发油是其肝毒性的物质基础[2729]。

为了进一步研究柴胡总皂苷多次给药引起肝毒性的时间剂量关系，Huang等[30]根据不同的时间与剂量点选取大鼠并给以柴胡总皂苷的粗提物。实验结果显示，柴胡总皂苷粗提物的大剂量长时间给药将导致大鼠出现严重的肝损伤，甚至死亡，且存在着某种程度的剂量与时间关系。

1.3 麻黄 麻黄为草本状灌木，性辛、微苦、温，归肺、膀胱经，可发汗解表、宣肺平喘、利水消肿[31]。在西方，麻黄的使用范围被扩大，比如将其作为减肥药和增强体能药。药用范围的扩大以及盲目过量的使用导致西方因使用麻黄导致肝毒性的事件时有发生。Nadir等[32]报道了一例麻黄所引起的肝毒性病例。病人为33岁女性，因服用麻黄減肥而出现肝损伤症状。停药并予以支持治疗后，症状消失。

孙隽等[33]通过研究麻黄素对仔鼠肝脏组织结构和相关活性物质的影响，发现麻黄素影响发育期仔鼠肝脏的组织结构，其机制可能与肝组织中抗氧化物酶活性降低和MDA含量升高有关。

1.4 大黄 大黄属蓼科草本植物，为掌叶大黄Rheum palmatum L.，唐古特大黄R. tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄R. officinale Baill.的干燥根和根茎。其性味苦寒，可泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄[20]。因被认为能去尘垢而安五脏，可祛邪止暴，拨乱反正，故别名将军[34]。柴宝娟等[35]发现对SD大鼠以12 g·kg-1剂量灌胃大黄总提物，每天给药1次，连续给药30 d后，丙氨酸氨基转移酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）显著升高，肝脏呈现不同程度的水肿，提示大黄在此条件下具肝毒性。雷湘等[36]通过对昆明种近交系小鼠灌胃给药测定大黄素对小鼠的急性毒性作用，发现可引起小鼠肝肿大等肝损伤症状。大黄引起肝毒性的具体原因主要是可影响TNFα的表达，引起肝细胞脂肪变性 [37]。另外，物质基础研究显示鞣质是大黄主要肝毒性成分[38]。

1.5 丹参 丹参为双子叶植物唇形科鼠尾草属多年生直立草本植物。其干燥根与根茎为入药部位，具备活血祛瘀，凉血消痈，通经止痛，清心除烦等功效[20]。

张跃萍[39]曾报道1例由复方丹参注射液诱发的肝炎。夏蕴琼等[40]用丹参注射液培养人张氏细胞，结果发现临床用药50倍以内的丹参注射液具有较小的肝毒性。胡东华等[41]研究复方丹参滴丸对大鼠肝细胞色素P450酶的影响，结果发现，丹参对CYPlA2和CYP286活性有明显抑制作用。说明丹参所致肝毒性是由抑制CYP450的活性所致的药物代谢障碍引起的。

1.6 千里光 千里光为菊科植物千里光的干燥地上部分，始载于《本草拾遗》。其味苦性寒，归肺、肝经，可清热解毒、凉血消痈、清肝明目[20]。

千里光引起肝毒性的主要成分为吡咯里西啶生物碱（PA），是一種不饱和酯型吡咯双烷生物碱。尽管PA本身不具有肝毒性，但其在体内的代谢产物具有。其机制是影响肝脏基因表达谱，使肝细胞RNA 酶活性下降， RNA，DNA 的合成减少，细胞核内染色质不断增大，引起异常核分裂。据有关文献报道，PA按其结构特征可分为饱和型PA或不饱和型PA两大类，其中饱和PA无明显毒性或毒性较低，而不饱和PA经过肝脏转化成代谢产物后可引起强烈的肝毒性[4243]。因而，个体的代谢能力差异可以导致使用相同剂量的千里光所致肝损伤程度有所不同。另外，夏启松等[44]探讨千里光对小鼠肝脏的毒性机制，发现千里光可导致小鼠肝脏基因表达谱显著变化，且差异表达基因与其肝损伤间有高度关联性。

1.7 黄药子 黄药子为薯蓣科薯蓣属植物黄独的块茎，又名黄独、黄药、黄药根、黄药脂等。其性味苦、平，具有化痰散疾、清热解毒、凉血降火的功效。黄药子可损伤肝细胞线粒体，抑制肝微粒体中抗氧化酶活性并生成大量的氧自由基[4546]。且其毒性的产生和对肝脏的损伤程度与给药剂量和时间密切相关[4748]。另外，黄药子产生肝脏毒性可能与其含有薯蓣皂苷元、薯蓣毒皂元以及黄药子萜A，B，C有关[49]。另有研究表明，黄药子可诱导大鼠肝脏 CYP1A2和CYP2E1基因mRNA表达，导致肝中毒[50]。

一些新的实验技术也被应用于研究黄药子的肝毒性机制。陈勇等[51]应用基因芯片技术研究黄药子对小鼠肝脏的毒性机制，结果显示黄药子对肝脏CYP2A和 CYP3A 家族有明显的诱导作用（表1）。

2 非传统毒性中药肝毒性与基因多态性

研究发现，基因多态性是引起非传统毒性中药肝毒性的重要机制之一。中药作用机体前后相关基因mRNA的表达变化可用于中药肝毒性的评价和中药肝毒性相关机制的解析。通过基因组学相关技术可实现对中药肝毒性的预测，并通过配伍或增减药用剂量等一系列合理的手段控制或减少中药肝毒性事件的发生。另外，研究相关基因多态性及其序列变异与个体肝损伤易感性之间的相关性可为易感个体的确定，实现个体化给药，提高用药安全性提供合理可靠的技术指导。Wang等[52]利用基因芯片技术研究发现，对乙酰氨基酚可使大鼠血浆中循环 microRNAs 表达谱发生显著变化，从而引起大鼠肝细胞的损伤。循环 microRNAs因其敏感性和相对稳定性，有望成为药物性肝损害的分子生物学标记。

2.1 代谢酶基因多态性 代谢酶是代谢过程发生的物质基础。代谢酶的基因多态性可导致个体对药物的代谢速率与代谢生成的中间产物的不同，从而造成肝毒性的发生与否以及肝毒性发生时间的差异[53]。有研究表明药物性肝损害的发生与肝组织内细胞色素 P450 基因的高表达密不可分[54]。细胞色素P450是参与Ⅱ相代谢的重要的代谢酶系统，是催化药物氧化的重要微粒体超家族同工酶的一员，并存在基因多态性，其基因型主要包括CYP1A1/2，CYP1B1，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8/9/19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4/5/7[55]。通常，当CYP450表达较低时，需要通过代谢解毒的药物将更容易诱发肝毒性，而代谢后毒性增大的药物诱发肝毒性的概率则会降低。反之亦然。谷胱甘肽是人体重要的内源性物质，具有良好的抗氧化和整合解毒作用。谷胱甘肽S转移酶（GSTs）是体内生物转化过程中Ⅱ相代谢酶的主要成员。GSTs 可催化谷胱甘肽与外源性化学物质的结合，阻止外源性化学物质中间代谢产物与生物大分子的共价结合，从而起到解毒的作用。GST基因多态性的缺失导致其在Ⅱ相代谢中的解毒能力下降，是导致药物肝毒性产生的重要原因之一。相关研究[5658]已证明GSTP1，GSTM1和GSTT1基因多态性与抗结核药物性肝损害（ATDLI）易感性均存在相关性。

盛家琦[59]曾报道1例患者。此患者因使用何首乌治疗白发而出现肝损伤症状。询问家族病史后发现其多位亲属均因服用何首乌治疗白发而出现肝损伤症状。且所有家族成员服用何首乌的剂量都在常规剂量下。因而推断，此家族成员可能患有遗传性肝脏代谢酶缺失，因而使得何首乌在体内累积，造成肝损伤。

目前，中药肝毒性研究主要基于历史文献和临床报道，研究方法主要采用传统的急性毒性和长期毒性实验，且多是验证而少发现，更缺乏对中药肝毒性物质基础的阐明，从而无法实现对中药肝毒性的准确预测。近年来代谢组学有了较为迅猛的发展，其作为系统生物学的重要组成部分，为中药肝毒性的评价与发现、中药肝毒性机制的研究以及肝毒性靶标的预测提供了非常重要的技术支撑。代谢组学对中药肝毒性的研究基于以下原理：潜在的毒性成分通过破坏正常细胞结构，打破内源性代谢物稳态，从而影响流经肝脏的血浆成分。因此代谢物的动态变化可以作为毒性损害的评价指标，且这种代谢物的整体模式比单一靶标具有更好的一致性和预见性[60]。曹敏等[61]利用代谢组学对苍耳子大鼠肝脏毒性作用进行研究，以此来探讨代谢组学方法在中药毒性评价中的作用。研究结果表明，代谢组学方法通过检测内源性代谢物的变化可以判断肝脏对药物的反应，其灵敏度优于传统的毒性评价方法。

2.2 免疫相关基因多态性 免疫是机体对抗抗原性异物或清除体内损伤或异常细胞的一种自我防御机制。然而，在某些病理情况下，免疫系统会对抗机体自身成分，从而引起超敏反应，造成机体组织或器官的损伤。肝脏内既含有固有免疫系统，又含有获得免疫系统。在某些情况下，中药活性代谢产物与肝脏固有蛋白共价结合后，暴露给抗原呈递细胞上的组织相容性复合体分子。这种作用使得机体的特异性免疫反应被激发，T细胞被激活，并使得炎症因子释放从而造成机体的免疫损伤[62]。

抗炎因子的基因多样性可影响个体对药物的毒性阈，从而影响个体对中药所致肝损伤的罹患率。研究发现，免疫损伤可能与人类细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）等位基因多态性有关[6365]。HLA 基因编码一组位于细胞表面的多态性蛋白，可启动细胞免疫反应，与个体免疫反应差异直接相关。HLA基因与特异质免疫肝损伤之间的联系的发现使得一些免疫反应可以被预测。对HLA等位基因的筛查在临床的应用大大减少了这种医源性疾病的发生[65]。

值得注意的是，Joonhee等[66]发现，由药物半抗原诱导的免疫肝损伤在女性群体的发生率要高于男性群体，并可能与17b雌二醇的分泌诱导IL6产生，降低调节性T细胞的存活率相关。这同时说明调节调节性T细胞的数量可能是临床治疗药源性肝损伤的理想疗法。

3 非传统毒性中药肝毒性与中医体质学

3.1 中医体质学 体质是一种客观存在的生命现象，是在先天遗传和后天获得的基础上形成的人体的形态、功能、心理上相对稳定的特质[6768]。中医体质理论渊源于皇帝内经。 《灵枢·寿夭刚柔》云：“人之生也，有刚有柔， 有弱有强，有短有长，有阴有阳。”王琦教授在其中医体质辨识量表中将体质分为平和质，气虚，痰湿，阳虚，阴虚，湿热，血瘀，气郁，特禀质等体质[69]，并根据系统的调查及实验研究提出 “体病相关论”命题[70]。 “体病相关论”是指由于受先天或后天因素的影响，个体在结构、功能、代谢以及对外界刺激反应等方面存在个体差异性，这种差异性使机体对某些疾病有着易感性以及在疾病演变与转归过程中具有某种倾向性[71]。根据“体病相关论”，患相同疾病的不同个体给予相同品种、相同剂量的中药，由于不同个体体质的差异性，其所发挥的药效不尽相同，其引发肝损伤的几率、程度以及肝损伤的演变与转归方向也都不尽相同。

3.2 非传统毒性中药肝毒性与中医体质学 已有研究表明，中医体质与多种肝病的发生率及转归皆存在密切关系（图2）[67]。特禀质是指由于遗传因素和先天因素所造成的特殊状态的体质，主要包括过敏体质、遗传病体质、胎传体质等。具有此类体质的患者对外源性药物敏感度及药源性肝损伤发生率都较常为高。王慧英等[72]对141例脂肪肝患者的体质类型进行调查，调查结果显示，141例患者中，痰湿质占43.3%，气虚质占17%，说明痰湿质与气虚质人群更易患脂肪肝。Xun等[73]临床收集240名患者，其中包括120名慢性乙肝患者，60名乙肝病毒携带者和60名自限型乙肝病毒感染者。以王琦体质分类判定患者体质类型，以聚合酶链反应序列特异性引物法检测HLADQA1的基因型，并比较3组间体质及基因型的频率分布差异。结果表明，中医体质和HLBDQA1基因型都能影响乙肝病毒感染的临床结局。同样，不同体质的人给予中药治疗后其肝损害发生率也存在差异。周敏[74]的研究发现，抗结核药物性肝损害与个体体质差异密切相关，肝损害患者常见3种体质： 气虚质、 湿热质以及阴虚质。目前，对于中医体质与中药肝毒性间关联性的研究还相当缺乏。为了阐明中医体质分子生物学基础，实现中药个体化给药，进一步的研究十分迫切。

4 展望

近年来，药物性肝损伤事件层出不穷，据世界卫生组织统计，药物性肝损害的死亡发生率已上升为第5位[75]。且近年来研究发现，许多中药存在肝毒性。中药引起肝损伤的原因很多。既有中药采集，生产环节带来的质量隐患；又有使用不遵循规范而导致的误用，滥用；同时从系统生物学及中医体质学角度分析，可知中药所含成分多且复杂，作用靶点多，生物活性广泛，易引起未知或不可控成分的“脱靶”效应。疾病系统自身的稳定性使得药物在作用于相应通路时影响到其他通路的激活。个人遗传及体质不同，药物的使用对每个人的影响也不同，临床用药需要注重因人而异的个体疗法，而这较大的依赖医者的经验及医术水平。

本文作者在结合本课题组“中药组分结构物质基础理论”研究成果的基础上认为：正如中药发挥药效的物质基础是一个“3个层次，多维结构”的有序整体[76]，中药毒性的产生和作用也是一个“3个层次，多维结构”的有序整体（图3）。由组分结构理论可知，中药药效的发挥在于有效成分的量及其成分间量比关系及组分之间的量比关系，同理可知，中药复方的毒性也遵从组分结构理论，是毒性基团以一定配比矢量叠加的结果。化学药品可提高药物剂量以使对单一治疗靶点产生迅速的效应，而作用于非治疗靶点的效应即成为副作用。在一定范围内，剂量与副作用成正相关。中药所含有效成分多，且有效成分之间具有相似有效基团，这些有效基团的作用矢量叠加使得药效得以发挥。而它们的毒性基团则不完全相同，因而使得毒性得以分散。然而，若服用剂量过大，或由于代谢异常，药物在体内累积，仍会产生较明显的毒副作用。

因此为了减少中药肝毒性事件的发生，中药应首先加强质量及生产的管理规范。其次，在临床使用时，要重视中药的肝毒性问题，注意药物使用中患者的病情及肝功能的检查。及时根据患者的病势及病程调整药物的使用。同时，要根据患者的年龄，性别，体质做到个体化给药。最后，解决中药肝毒性的根本仍在于中药物质基础的研究与阐明。只有阐明中药物质基础，明确中药各成分与组分间的量效关系、谱效关系、毒效关系，明确中药范围窗，制定更加合理與完善的中药质量控制标准，才能最终实现中药的安全、有效、可控。

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