揭秘生物节律 唱响生命之歌

田静

进入21世纪以来，新一轮科技革命和产业变革正在孕育兴起，学科交叉融合加速，新兴学科不断涌现，物质结构、宇宙演化、生命起源、意识本质等基础科学领域正在或有望取得重大突破性进展。信息技术、生物技术、新材料技术、新能源技术广泛渗透，带动几乎所有领域发生了以绿色、智能、泛在为特征的群体性技术革命。生物钟，这一代表着生物体内生命节律的无形"时钟"，已经成为国内外众多生物学家重点研究的对象。我国苏州大学生物钟研究中心主任王晗教授，通过对模式生物斑马鱼生物钟的研究，揭秘了生物钟对人类诸多疾病的影响，为相关疾病的治疗提供了科学依据，为医学的发展做出了巨大贡献。

潜心科研，奏响“生命节律交响乐”

人的生命过程是复杂的，又是奇妙的，它无时无刻不在演奏着迷人的“生物节律交响乐”。这就是通常人们所说的生物钟。生物钟是生物对地球以24小时为周期的循环变化长期适应而演化的内在计时系统， 控制各种生物节律 – 即生物体随时间作周期变化的包括生理、行为及形态结构等现象。生物钟对人健康的影响是非常巨大的，“科学家试图通过解密生物钟，解释生命现象和规律，重新设计对某些疾病的治疗方案和治疗药物。”王晗表示。

其实，早在19世纪末，科学家就注意到了生物体具有“生物节律”的现象。20世纪80年代，随着分子生物学的发展，生物钟的研究得到了迅速发展。并且该研究最早起步于西方，国内的研究是在近几年才得到迅速发展的。进入工业化社会后，人类与自然的节奏相差越来越远，导致生物钟失调，引发了一系列的健康问题，使得对生物钟运转机制以及生物钟对各种基本生命过程调控机制的研究，成为当今世界备受瞩目的生命科学内重点研究的热门方向。而王晗博士可谓是我国生物钟研究领域的“领头雁”，自2000年还在美国工作期间就独立开展了斑马鱼生物钟的研究，回国受聘于苏州大学后，更是找到了生物钟研究的施展平台。

2011年，王晗一手创办了苏州大学生物钟研究中心，并担任中心主任。在这里，他带领着一支集合了国内生物钟研究领域的多位顶级专家的科研团队，深入开展了生物钟分子遗传和基因组调控机制、生物钟对生殖和发育的影响、生物钟调节演化机制等方面的研究，并不断取得了一系列骄人的成绩。

为了阐明生物钟调节的新机制，王晗带领课题组不断攻坚克难，打破技术瓶颈。他们通过运动实验发现，Per2突变体斑马鱼在持续黑暗条件下，其相位延迟，活动减少；通过实时定量PCR分析发现，在per2突变斑马鱼中，部分基因表达上调，部分基因表达下调，表明Per2对于斑马鱼生物钟是必不可少的；通过荧光素酶报告基因分析发现，Per2可抑制亦可增强特定基因的表达，说明其在斑马鱼生物钟中起着双重作用；通过细胞转染和免疫共沉淀试验发现，Per2可通过与核受体结合，增强bmal1b的表达。他们的研究确定了Per2在生物钟调节中的积极作用。此外，课题组还发现斑马鱼Per2似乎在许多外周器官中有特异性的调控作用。

经过三年的潜心研究，课题组利用基因修饰技术（TALEN），成功制备了两种斑马鱼per2无效突变体，并阐明了Per2在斑马鱼生物钟中的基本功能，进而为PER2在脊椎动物昼夜节律系统中的积极作用，提供了关键证据。2014年12月28日，他们在国际著名学术期刊上发表了这一项最新研究成果，引起了全世界相关学者的极大关注。

开拓进取，让生物钟为人类健康服务

除了进行科学研究，王晗还主持了多项重大科研课题，2012年5月，我国生物钟研究领域第一个国家重大科学研究计划（973）项目在苏州大学正式启动。王晗担任“生物钟在生殖系统与发育中调节的机制”研究的首席科学家。

该项目的研究背景源于，受计划生育等体制影响，国内对生殖健康的要求高于国外。据不完全统计，我国平均每8对夫妻中就有一对遭遇生育困境，不孕不育人群比例高达10%-15%。世界卫生组织预测，继心脑血管病和肿瘤之后，不孕不育将成为威胁人类健康的第三大疾病。

在研究过程中，王晗带领课题组找到了生物钟基因紊乱与男性生殖障碍相關的直接证据；证实生殖轴相关激素、激素合成基因，均可从生物钟角度切入，调控其表达；确认了人为改变环境，可致使猕猴生殖系统、生理周期紊乱的事实等等。2016年，完成该项目各项指标，顺利结题，为攻克不孕不育这一烦扰国人多年的疾病找到了诊疗的新途径。

另外，课题组还以模式生物斑马鱼作为研究材料，在生物钟调节的遗传机制领域进行了深入研究。他们采用反转录病毒插入，获得了一个斑马鱼主要生物钟基因per1b无效突变体，该突变体表现出了类似人类多动症的行为。进一步研究发现，该突变体大脑多巴胺水平显著降低，而去甲肾上腺素水平则显著提高，这与人类多动症患者情况一致。

通过大量细致地研究，该课题组发现了生物钟直接调控斑马鱼多巴胺代谢过程中的两个关键基因，并证实其影响着多巴胺能神经元的发育，从而揭示了注意力缺陷多动症发病的新机制，并建立了斑马鱼注意力缺陷多动症动物模型，为大规模筛选注意力缺陷多动症药物提供了重要的材料。

目前，王晗已经将该研究成果发表于美国神经科学学会官方会刊《神经科学杂志》上，该研究的成功为众多的多动症患儿带来了健康的希望，是人类医学上的一大进步。

如今，王晗研究团队不断扩展研究领域，正在积极探索生物钟对睡眠、代谢以及肿瘤发生等调节的新机制。他说：“生物钟研究不仅可以对由生物钟紊乱引起的各种疾病进行诊断、治疗和预防，还可为未来个体化医疗与精准医疗提供参考依据，是为健康调节‘频率、为生命缔造福音的大事。”

一路走来，王晗不断耕耘，亦不断收获。打造国际一流的生物钟研究平台，组织一支具有国际影响力的优秀创新团队，在生物钟调节机制方面建立新理论、新技术和新方法，是他努力攀登的方向。未来，愿他创造更大的辉煌，为人类的健康事业提供强大的科技支撑。