探讨沙利度胺联合给药治疗老年多发性骨髓瘤

苏铭俊+张呈+容庭杰

[摘要] 目的 观察评价小剂量沙利度胺联合改良VCMP（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、泼尼松）与VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案治疗老年多发性骨髓瘤（MM）的疗效及毒副反应。 方法 选择本院2012年1月～2016年2月共有45例初诊的老年多发性骨髓瘤患者纳入研究，随机分两组，分别应用小剂量沙利度胺联合改良VCMP方案治疗的患者23例（TD+mVCMP组），应用小剂量沙利度胺联合VAD方案治疗的患者22例（TD+VAD组），两组服用沙利度胺均为100mg/d。每例患者均接受4个疗程以上治疗后评价。 结果 TD+mVCMP组23例患者中完全缓解4例，部分缓解15例，有效率为82.6%；TD+VAD组22例患者中完全缓解2例，部分缓解10例，有效率为55.5%。两组有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。TD+mVCMP组和TD+VAD两组治疗前后血红蛋白及血红蛋白显著得到改善，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，与TD+VAD组相比，TD+mVCMP组治疗后的血红蛋白和白蛋白都显著升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。TD+mVCMP组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分别为4、3、2例，则不良反应率为39.1%。TD+VAD组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分别为7、5、4例，则不良反应率为72.8%。两组有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 小剂量沙利度胺联合改良VCMP（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、泼尼松）为治疗MM可行且有效的方案，造血功能得到改善，貧血缓解，并且不良反应率低于VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案。

[关键词] 沙利度胺；VCMP；VAD；老年多发性骨髓瘤

[中图分类号] R733.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）06-27-04

[Abstract] Objective To observe and evaluate thetherapeutic efficacy and side effects of low dose thalidomide combined with modified VCMP （vincristine，cyclophosphamide，Ma Falan，prednisone） and VAD （vincristine，doxorubicin and dexamethasone） in treatment of multiple myeloma （MM） in the elderly. Methods 45 cases of newly diagnosed multiple myeloma patients cured in our hospital from January 2012 to February 2016 were selected and randomly divided into TD+mVCMP group （treated with low dose thalidomide combined with modified VCMP protocol of 23 cases） and TD+VAD group （ treated with low dose thalidomide combined with VAD regimen of 22 cases）.Thalidomide was 100mg/d in the two groups.Each patient was treated with more than 4 courses of treatment.The curative effect was evaluated. Results Among 23 patients in TD+mVCMP group，there were 4 cases of complete remission，15 cases of partial remission，and the effective rate was 82.6%.Among the 22 patients in TD+VAD group，there were 2 cases of complete remission，10 cases of partial remission， and the effective rate was 55.5%.The difference of effective rate between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Hemoglobin and hemoglobin were significantly improved before and after treatment of TD+mVCMP group and TD+VAD group，the difference was statistically significant（P<0.05）.In addition，compared with the TD+VAD group，the hemoglobin and albumin of TD+mVCMP group after treatment were significantly increased，the difference was statistically significant（P<0.05）.The distribution of adverse reactions of hematological changes，gastrointestinal symptoms and peripheral neuropathy was 4，3 and 2 cases，respectively in TD+mVCMP group. The adverse reaction rate was 39.1%. The distribution of adverse reactions of hematological changes，gastrointestinal symptoms and peripheral neuropathy was 7， 5 and 4 cases，respectively in TD+VAD group.The adverse reaction rate was 72.8%.Compared the efficiency between the two groups，the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Low dose thalidomide combined with modified VCMP （vincristine，cyclophosphamide，Ma Falan，prednisone）is a feasible and effective solution for MM.Hematopoietic function is improved and anemia relieves.The adverse reaction rate was lower than that of VAD （vincristine，doxorubicin and dexamethasone）.

[Key words] Thalidomide； VCMP； VAD； Senile multiple myeloma

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种起源于B细胞系的恶性肿瘤，其特征为产生单克隆免疫球蛋白的异常浆细胞增多，并在骨髓内恶性增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，产生临床症状[1]。目前，多发性骨髓瘤的治疗上有了很大的进步，但多发性骨髓瘤仍然不能治愈[2-3]。本研究选取45例初诊的老年多发性骨髓瘤患者评价小剂量沙利度胺联合改良VCMP（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、泼尼松）与VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案治疗老年多发性骨髓瘤（MM）的疗效及毒副反应，为临床推广提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究于2012年1月～2016年2月招募医院住院部45例初诊的老年多发性骨髓瘤患者纳入研究，其中男21例，女24例，均为出诊，无研究用药史。年龄40～75岁，平均（58.2±13.0）岁，所有患者的诊断均依照张之南《血液病诊断及疗效标准》第3版的国内诊断标准进行评判[4]，并按Durie-Salmon分期标准进行分期。

1.2 研究方法

45例初診的老年多发性骨髓瘤患者纳入研究，其中应用小剂量沙利度胺联合改良VCMP[长春新碱（广州白云山汉方现代药业有限公司，H44023474）、环磷酰胺（通化茂祥制药有限公司，H22022673）、马法兰（英国葛兰素史克公司）、泼尼松（华中药业股份有限公司，H42021394）]方案治疗的患者23例（TD+mVCMP组），应用小剂量沙利度胺联合VAD[（长春新碱（广州白云山汉方现代药业有限公司，H44023474）、阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，浙卫药准字（1996）第135501号）、地塞米松（广东南国药业有限公司，H44024618）]方案治疗的患者22例（TD+VAD组），两组服用沙利度胺均为100mg/d，每例患者均接受4个以上疗程治疗后评价。见表1～2。

受试志愿者接4～6个疗程治疗后，疗效判定参照国际骨髓瘤工作组IMWG（international myeloma working group）制定的国际统一标准[5-6]对45例研究对象的疗效进行评估。主要分为完全缓解（CR）：外周血血红蛋白达100g/L、血小板达8×109/L，骨髓中原粒+早幼细胞<5%、部分缓解（PR）：三系血细胞有一定恢复，血中原粒+早幼细胞<5%，骨髓原粒+早幼细胞较前减少50%且<5%、微小反应（MR）：不输血而血红蛋白较治疗前一个月内的常见值增加30g/L，血中原粒+早幼细胞数减少、无变化或进展（NCorPD）：经充分治疗不能达到上述指标者。达到PR或以上视为有效。两组患者均予以保护胃黏膜等措施，并根据病情适当应用成分输血，抗生素，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等治疗[7]。疗程治疗前后收集血液制备血清测定血红蛋白及血红蛋白。不良反应则参照National CaneerInstitute Common Terminology Criteriafor AdverseEventS，Version3.0标准[5-6]每天详细观察两治疗组患者的不良反应，如嗜睡、皮疹、便秘、头晕（神经毒性）、周围神经病变及血液学改变等。

1.3 统计学处理

采用SPSS16.0软件包进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

单克隆免疫球蛋白（M-蛋白）分型测定及Durie-Salmon（Ds）分期发现TD+mVCMP组有23名患者（男/女为11/12），IgG型、IgA型和IgD型分别为10、8和5例患者，Ds三期分别为1、2、20例。TD+VAD组有22例患者（男/女为12/10），IgG型、IgA型和IgD型分别为9、9和4例患者，Ds三期分别为1、3、18例。两组男女比例、分型及Ds分期比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表3。

2.2 两组有效率（RR）分析

TD+mVCMP组23例患者中完全缓解4例，部分缓解15例，有效率为82.6%；TD+VAD组22例患者中完全缓解2例，部分缓解10例，有效率为55.5%。两组有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.3 两组治疗前后血红蛋白及血红蛋白的变化比较

TD+mVCMP组和TD+VAD两组治疗前后血红蛋白及血红蛋白显著得到改善，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。此外，与TD+VAD组比较，TD+mVCMP组治疗后的血红蛋白和白蛋白都显著升高，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.4 两组不良反应比较

在治疗过程中会出现一些不良反应，TD+mVCMP组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分布为4、3和2例，则不良反应率为39.1%。TD+VAD组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分布为7、5和4例，则不良反应率为72.8%。两组有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

目前临床上将年龄大于65岁的患病人群定义为老年患者，随着人口预期寿命的延长，人口老龄化的趋势不可避免，老年多发性骨髓瘤患者的发病人数将随之增加[8]。《淋巴瘤·白血病》统计结果发现432例MM患者中，MM发病年龄20～87岁，中位发病年龄为57岁，55～65岁年龄段发病患者最多见，40岁以下患者占10.8%[9]。迄今为止，MM仍然无法治愈（除异基因造血干细胞移植以外），对于不适合移植的患者，仍主要依靠化学药物的联合治疗。近年来，随着沙利度胺、硼替佐米等药物的广泛应用，老年MM患者的治疗进展获得了很大的突破，治疗模式的改进延长了患者的总生存期，提高了患者的生活质量[10-11]。

1999年首次报道沙利度胺具有抗骨髓瘤作用，且其作用机制较为明确，主要通过抑制肿瘤坏死因子-α、调节白介素和干扰素等[12]。沙利度胺能克服传统化疗的耐药，对复发、难治性骨髓瘤仍然有效，在临床上得到广泛推广。多项研究表明沙利度胺联合其他药物优于传统化疗方案的结论，但针对联合化疗方案究竟哪一种更适合老年患者目前并无明确对比[7，12]。

本研究选取45例初诊的老年多发性骨髓瘤患者纳入研究，分成两组分别应用小剂量沙利度胺联合改良VCMP（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、泼尼松）与VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案，两组服用沙利度胺均为100mg/d。每例患者均接受4个以上疗程治疗后评价。两组男女比例、分型及Ds分期比较差异无统计学意义，具有可比性。TD+mVCMP组23例患者中完全缓解4例，部分缓解15例，有效率为82.6%；TD+VAD组22例患者中完全缓解2例，部分缓解10例，有效率为55.5%。可见TD+mVCMP组CR和PR例数都高于TD+VAD组，治疗有效率显著高于TD+VAD组。国外有研究表明VADT有效率为81.2%，另一文章报道VAD治疗新诊断MM患者、有效率为61.4%[13-14]。由此可见，小剂量沙利度胺联合改良VCMP具有较高的有效率，治疗效果优于其他方案。多发性骨髓瘤造成贫血的原因主要为大量骨髓瘤细胞恶性增殖、浸润，抑制了造血组织的正常工作，影响造血功能[15-17]。此外，肾功能不全、反复感染及营养不良等因素也会造成或加重贫血。TD+mVCMP組和TD+VAD两组治疗前后血红蛋白及血红蛋白显著得到改善，此外，与TD+VAD组相比，TD+mVCMP组治疗后的血红蛋白和白蛋白都显著升高。本研究过程中，两种治疗方案在治疗过程中会出现一些不良反应，TD+mVCMP组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分布为4、3和2例，则不良反应率为39.1%。TD+VAD组出现血液学变化、消化道症状及周围神经病变不良反应的病例分布为7、5和4例，则不良反应率为72.8%。TD+mVCMP组TD+VAD组较于副作用较传统方案低，适合作为一线治疗在临床治疗上应用。

综上，本研究提示，小剂量沙利度胺联合改良VCMP（长春新碱、环磷酰胺、马法兰、泼尼松）为治疗MM可行且有效的方案，不良反应常见且例数较少。造血功能得到改善，贫血缓解。

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（收稿日期：2017-02-06）