白细胞介素-29与银屑病

郭 静，尹志强

白细胞介素-29与银屑病

郭 静，尹志强

郭 静

白细胞介素-29（interleukin-29，IL-29）是一种新发现的白细胞介素，是IL-10细胞因子超家族的一员，通过与其独特的异二聚体受体复合物结合而发挥生物学效应。IL-29利用与Ⅰ型干扰素相似的Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAK）/信号传导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号途径发挥抗病毒作用，同时IL-29通过诱导产生特定的趋化因子，促进皮肤T淋巴细胞浸润，引起并维持炎症，从而与银屑病的发病关系密切。该文对IL-29与银屑病发病相关研究进展进行综述。

白细胞介素-29；银屑病；发病机制；治疗

白细胞介素-29（interleukin-29，IL-29）是2003年由Sheppard等[1]和Kotenko等[2]首次发现的一组新型白细胞介素。IL-29基因定位于19号染色体长臂（19q13. 13），包括5个外显子[1]。其基因结构与IL-10 家族成员相似，是IL-10细胞因子超家族的一员。IL-10细胞因子超家族是一组结构上相似的细胞因子，包括IL-10，IL-20亚科（IL-19，IL-20，IL-22，IL-24，IL-26），Ⅰ型干扰素（interferon，IFN），其中Ⅰ型IFN包括13种IFN-α，1 种 IFN-β，IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω，Ⅱ型干扰素 IFN-γ以及3种Ⅲ型干扰素 IFNs-λ[3]。在氨基酸序列上，虽然一级结构与Ⅰ型IFN联系并不紧密，但是在抗病毒等作用上和Ⅰ型IFN相似，所以Kotenko也分别将它们称为IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A） 和 IFN-λ3（IL-28B）[2]。IL-29 的一级结构中包含预测的 19个氨基酸的信号肽和 181 个氨基酸的成熟肽，肽链中含有 5个半胱氨酸残基（Cys15、Cys49、Cys112、Cys145、Cys171），在Cys49-Cys145和 Cys112-Cys171之间形成2个二硫键，对 IL-29 的正确折叠和生物学活性非常重要[4,5]。本文将对IL-29与银屑病相关研究进展进行综述。

1 IL-29的来源和受体

IL-29在人类多种脏器中均有低水平表达，包括血液、大脑、肺脏、卵巢、胰腺、垂体、胎盘、前列腺和睾丸[1]。在受到某些病毒感染或者细菌成分刺激时，几乎所有的有核细胞均可产生IL-29。银屑病皮损处IL-29的表达增加，主要来源于皮肤浸润的Th17细胞、Th1细胞、角质形成细胞，可能还包括Th17/Th1过渡细胞或表达RORγt的天然淋巴细胞，其中Th17细胞是最主要的来源[6-8]。IL-29和 IL-28共用一个由Ⅱ类细胞因子受体家族（classⅡ cytokinereceptor family，CRF2） 成 员IL-28 R1（CRF2-12 / IFNλR1）和 IL-10 R2（CRF2-4）组成的异二聚体受体复合物，主要通过激活Jak-STAT信号通路进行信号转导，发挥其生物学功能[1,9]。其中 IL-28 R1为结合亚基，IL-10 R2 为辅助亚基。IL-28R1主要存在于上皮组织的细胞，如角质形成细胞、支气管上皮细胞和肝细胞，决定细胞与IL-28/29结合的特异性[10]。而 IL-10 R2除了参与组成IL-29受体复合体外，也是IL-10、 IL-22和IL-26受体复合物的重要组成部分，在多种细胞中普遍表达，因此对 IL-29的细胞应答无特异性[11]。

2 IL-29与银屑病的发病机制

IL-29是惟一在银屑病皮损出现的IFN-λ，它在皮肤的靶细胞是角质形成细胞和黑素细胞。IL-29能够诱导角质形成细胞表达趋化因子9（C-X-C chemokine ligand 9，CXCL9）、CXCL10、CXCL11等3种趋化因子，与转运活化的Th1细胞进入炎症部位有关。IFN-γ、TNF-α和IL-1β也有类似功能，但后两者的作用较弱，这些细胞因子可与IL-29协同产生更强的作用[11]。IL-29对3种趋化因子的作用明显不同，在IL-29处理的角质形成细胞中，3种趋化因子的表达均有上调，但上调水平CXCL11 ＞CXCL10 ＞ CXCL9[11]。IL-29作用于黑素细胞也能诱导3种趋化因子类似的表达，但数量比角质形成细胞少。Flier等[12]运用免疫组化技术发现，巨噬细胞可能也是这些趋化因子的来源之一。用RNA原位杂交方法检测到银屑病皮损中CXCL10、CXCL11在基底角质形成细胞中高表达，而CXCL9主要表达于真皮浸润细胞[12]。

趋化因子受体3（CXC chemokine receptor 3，CXCR3）是一种G蛋白偶联的7次跨膜受体，能够结合CXCL9、CXCL10 和 CXCL11。其基因定位于染色体Xpl3，cDNA全长1104 bp，编码368个氨基酸，分子量为40 659 u。CXCR3 可表达于Th1细胞和 Th1/Th17 过渡细胞，CD4+和CD8+T淋巴细胞及自然杀伤(NK)细胞[3]。而银屑病皮损处的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞中，有约1/3能够表达CXCR3，也是表达CXCR3的主要细胞[13]。Witte 等[11]发现CXCR3A和CXCR3A配体之间的相互作用可以被包括CD26在内的分子阻止，这些分子的二肽基肽酶活性将CXCL10 和CXCL11 转变为CXCR3A 拮抗剂，并且可能通过非典型的趋化因子受体3（atypical chemokine receptor3，ACKR3）清除CXCL11。角质形成细胞可表达CD26和ACKR3，但对IL-29的转录无任何影响，IL-29也不调节CD26的催化活性[11]。IL-29诱导趋化因子有很强的选择性，不诱导其他的趋化因子也不影响角质形成细胞中与CXCR3A/ CXCR3A配体相互作用有关的分子[11]。

相关性分析显示，病灶处增高的CXCL10和CXCL11水平与上皮T淋巴细胞浸润有明确的关系[11]。局部浸润的细胞包括Th1细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞和Th1/Th17 过渡细胞。增高的趋化因子水平促进了Th1细胞的进一步积累，并解释了银屑病皮损处出现的Th1/Th17混合表现型。而Th1细胞和Th1/Th17过渡细胞是IL-29的来源，这就形成了银屑病皮肤的一个重要的正反馈调节，这可能与损伤的持续有关，也和慢性损伤处IL-29的高表达相一致。此外，局部聚集的淋巴细胞会产生TNF-α和IFN-γ，而受到TNF-α、IFN-γ刺激的角质形成细胞上调3种趋化因子的表达，从而导致了炎症的持续和进展。向小鼠皮肤注射鼠类IL-29的对应物（鼠类IL-28A）能够导致局部T淋巴细胞浸润和皮肤肿胀[11]。当鼠类IL-28A与IFN-γ共同作用时，这一现象更加明显[11]。

3 IL-29与银屑病的治疗

3.1 抗病毒作用

IL-29利用与Ⅰ型 IFN相似的 Jak-STAT信号途径发挥抗病毒作用。银屑病和特异性皮炎（atopic dermatitis，AD）是最常见的慢性炎症性皮肤病。尽管两类患者均出现明显的皮肤屏障功能损伤，但细菌和病毒感染的几率有很大差别（银屑病为7%，AD为30%）[6]。Witte等[6]检测到IL-29在银屑病皮损中表达而在AD患者皮损中未见表达，且表达水平与抗病毒蛋白（antiviral proteins，AVPs）的水平相关。当银屑病损伤处皮肤外植体中的IL-29被中和时，AVPs的表达下降，这表明IL-29可能通过诱导皮损处AVPs的表达而发挥抗病毒作用，但IL-29对免疫细胞不产生直接影响[11]。此外，IL-29能够增加靶细胞膜上主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ）类分子的表达，促进抗原的加工和提呈，增强抗病毒特异性免疫应答。Dai等[14]研究发现，IL-29 可直接作用于CD4+T 淋巴细胞，抑制其向 Th2 分化，减少GATA结合蛋白3（GA-TA-binding protein-3）的表达，从而抑制初始 CD4+T淋巴细胞和记忆T淋巴细胞的Th2应答反应。Jordan等[15]发现IL-29可以改变细胞因子的生成趋向：促进T淋巴细胞产生IFN-γ但抑制其产生IL-13，促进树突状细胞产生IL-12但抑制其产生 IL-10。当病毒感染时，这些作用可能可以调节特异性免疫应答以对抗感染。较高浓度的IL-29能上调外周血单个核细胞IL-10、IL-6、IL-8、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11的分泌，可以增强单核细胞对脂多糖的应答[16]。

3.2 抗细胞增生作用

银屑病患者表皮有丝分裂细胞数量增多，表皮通过时间缩短，表现为细胞过度增生和真皮组织血管增生。多个研究已经证实IL-29的抗细胞增生活性，目前对这一作用的研究主要集中在肿瘤治疗上，而针对银屑病过度增生的角质形成细胞的抑制作用具有潜在的研究价值。Li等[17]对食管癌的9个细胞系进行分析发现：IL-29/IFN-λ1通过诱导G1期阻滞和细胞凋亡发挥抗增生活性，和化疗药合用发挥联合抗癌作用。与IFN-α相比，IFN-λ的抗细胞增生活性具有组织特异性，可以在抑制肿瘤生长的同时不损伤周围正常组织。Ⅰ类干扰素能够抑制多种肿瘤血管源性生长因子的产生，发挥抗肿瘤活性。由于IL-29使用与Ⅰ类干扰素相似的细胞内信号转导途径，所以可能在体内发挥相似作用。Lu等[18]采用定点突变方法对野生型 h IL-29 进行分子改造，获得的变异体 rh IL-29mut33,35具有高于野生型的体外抗肿瘤细胞增生活性，具有一定的药物开发前景。

3.3 应用前景

由于真皮及表皮等部位高浓度的CXCL9、CXCL10、CXCL11可诱导高表达CXCR3的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞向皮损部位迁移，引起并维持炎症，因而一些CXCR3及其配体的拮抗剂受到研究者的关注。他们在其他炎症性疾病如类风湿性关节炎，多发性硬化中起到缓解症状的作用，如CXCR3的小分子拮抗剂SCH 546738[19]、CXCL10的单克隆抗体MDX-1100[20]。然而，Zohar等[21]在研究调节性T淋巴细胞抑制自身免疫性脑脊髓炎时，发现趋化因子不仅能够吸引白细胞，也可能影响并重新规划T淋巴细胞的炎症应答。CXCL9、CXCL10和CXCL11均可结合Th细胞表面的CXCR3。其中CXCL9 和CXCL10 通过STAT1、STAT4和 STAT5的磷酸化驱动效应Th1细胞极化，IL-17和IFN-γ表达增加。而CXCL11与CXCR3的结合诱导了一种以IL-10hi(Tr1) 和 IL-4hi(Th2)为特征的免疫抑制状态。向首次复发实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalo-myelitis，EAE）的SJL/J小鼠给予CXCL11-Ig，不仅导致了迅速缓解，且可阻止复发。CXCL11与 CXCR3结合的亲和力远高于CXCL9和CXCL10，提示IL-29有抑制炎症反应的可能。Wolk等[7]观察发现适应性调节T淋巴细胞1（type 1 regulatory T cell，TR1）也可分泌IL-29，这一发现支持了IL-29抑制炎症的可能。针对这一机制，可以开发一些药物用以促进CXCL11的作用，如CXCL11免疫球蛋白融合蛋白[21]、聚乙二醇-IL-29、小分子CD26的抑制剂[22]。关于IL-29和CXCL11对银屑病炎症的作用，是导致炎症加重还是抑制炎症进展，还有待进一步研究证实。

4 小结

综上所述，IL-29主要来源于皮肤浸润的Th17细胞，与表达IL-28R1/ IL-10R2异二聚体受体复合物的角质形成细胞、黑素细胞结合，诱导这2种细胞分泌3种趋化因子：CXCL9，CXCL10和CXCL11。这3种趋化因子促进表达CXCR3的T淋巴细胞向银屑病炎症部位迁移，导致炎症部位浸润Th1细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞和Th1/Th17 过渡细胞等，形成了银屑病皮肤的一个重要的正反馈调节，导致炎症损伤的形成和持续。但也有研究表明IL-29可能有抑制炎症反应的作用。对于IL-29在银屑病发病机制中的作用仍需进一步深入探索。

[1] Sheppard P, Kindsvogel W, Xu W, et al. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R [J]. Nat Immunol, 2003, 4(1):63-68.

[2] Kotenko Sv, Gallagher G, Baurin Vv, et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex [J]. Nat Immunol, 2003, 4(1):69-77.

[3] Johnston A. Interleukin-29: Just an extra string in the bow of Th17 cells or a target for therapeutic exploitation? [J]. J Mol Med(Berl), 2016, 94(4):373-376.

[4] 郑海军, 陈伟. 人白细胞介素-29的研究进展 [J]. 中国生物制品学杂志, 2012, 25(1):118-122.

[5] Miknis ZJ, Magracheva E, Li W, et al. Crystal structure of human interferon-λ1 in complex with its high-aff nity receptor interferonλR1 [J]. J Mol Biol, 2010, 404(4):650-664.

[6] Wolk K, Witte K, Witte E, et al. IL-29 is produced by T(H)17 cells and mediates the cutaneous antiviral competence in psoriasis[J]. Sci Transl Med,2013,5(204): 204ra129.

[7] Wolk K, Witte K, Sabat R. Interleukin-28 and interleukin-29: novel regulators of skin biology [J]. J Interferon Cytokine Res, 2010, 30(8):617-628.

[8] Wolk K, Witte K, Witte E, et al. Maturing dendritic cells are an important source of IL-29 and IL-20 that may cooperatively increase the innate immunity of keratinocytes [J]. J Leukoc Biol, 2008, 83(5):1181-1193.

[9] Dumoutier L, Lejeune D, Hor S, et al. Cloning of a new type II cytokine receptor activating signal transducer and activator of transcription (STAT)1, STAT2 and STAT3 [J]. Biochem J, 2003, 370(Pt 2):391-396.

[10] Witte K, Witte E, Sabat R, et al. IL-28A, IL-28B, and IL-29: promising cytokines with type I interferon-like properties [J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2010, 21(4):237-251.

[11] Witte E, Kokolakis G, Witte K, et al. Interleukin-29 induces epithelial production of CXCR3A ligands and T-cell infiltration [J]. J Mol Med(Berl), 2015, 94(4):1-10.

[12] Flier J, Boorsma DM, Van Beek PJ, et al. Differential expression of CXCR3 targeting chemokines CXCL10, CXCL9, and CXCL11 in different types of skin inflammation [J]. J Pathol, 2001, 194(4):398-405.

[13] Teraki Y, Miyake A, Takebayashi R, et al. Homing receptor and chemokine receptor on intraepidermal T cells in psoriasis vulgaris [J]. Clin Exp Dermatol, 2004, 29(6):658-663.

[14] Dai J, Megjugorac NJ, Gallagher GE, et al. IFN-lambda1 (IL-29) inhibits GATA3 expression and suppresses Th2 responses in human naive and memory T cells [J]. Blood, 2009, 113(23):5829-5838.

[15] Jordan WJ, Eskdale J, Srinivas S, et al. Human interferon lambda-1 (IFN-lambda1/IL-29) modulates the Th1/Th2 response [J]. Genes Immun, 2007, 8(3):254-261.

[16] Jordan WJ, Eskdale J, Boniotto M, et al. Modulation of the human cytokine response by interferon λ-1 (IFN-λ1/IL-29) [J]. Genes Immun, 2007, 8(1):13-20.

[17] Li Q, Kawamura K, Ma G, et al. Interferon-lambda induces G1 phase arrest or apoptosis in oesophageal carcinoma cells and produces anti-tumour effects in combination with anti-cancer agents [J]. Eur J Cancer, 2010, 46(1):180-190.

[18] Lu Y, Li L, Chen W, et al. Enhanced anti-tumor (anti-proliferation) activity of recombinant human interleukin-29 (IL-29) mutants using site-directed mutagenesis method [J]. Appl Biochem Biotech, 2015, 177(5):1164-1175.

[19] Jenh CH, Cox MA, Cui L, et al. A selective and potent CXCR3 antagonist SCH 546738 attenuates the development of autoimmune diseases and delays graft rejection [J]. BMC Immunol, 2012, 13(1):2.

[20] Yellin M, Paliienko I, Balanescu A, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of MDX-1100, a fully human anti-CXCL10 monoclonal antibody, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis [J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(6):1730-1739.

[21] Zohar Y, Wildbaum G, Novak R, et al. CXCL11-dependent induction of FOXP3-negative regulatory T cells suppresses autoimmune encephalomyelitis [J]. J Clin Invest, 2014, 124(5):2009-2022.

[22] Mortier A, Gouwy M, Van Damme J, et al. CD26/dipeptidylpeptidase IV-chemokine interactions: double-edged regulation of inf ammation and tumor biology [J]. J Leukocyte Biol, 2016, 99(6):955-969.

The relationship between interleukin-29 and psoriasis

GUO Jing，YIN Zhi-qiang
Department of Dermatology, the First Aff liated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China

Interleukin-29(IL-29) is a newly discovered interleukin which is one member of the interleukin-10 cytokine superfamily. IL-29 exerts biological effect through binding a unique heterodimer receptor. IL-29 plays antiviral effect in psoriatic lesions by JAKSTAT signaling pathway, which is similar to type I IFN. Additionally, IL-29 may induce the production of specif c chemokines and cause the inf ltration of skin T cells, and then induce and retain inf ammation. IL-29 is closely associated with the pathogenesis of psoriasis, and so in this review, we discussed the research progress of the relationship between IL-29 and psoriasis.

Interleukin-29；Psoriasis；Pathogenesis；Treatment [J Pract Dermatol, 2017, 10(2):98-100]

R758.63；R392.12

A

1674-1293(2017)02-0098-03

2016-10-07

2017-01-23）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170211

国家自然科学基金面上项目（81673062）

210029南京，南京医科大学第一附属医院皮肤科（郭静，尹志强）

郭静，在读研究生，研究方向：银屑病

E-mail: 914875903@qq.com

尹志强，E-mail: yzq2802@sina.com