Toll样受体2与痤疮相关性研究进展

蒋姝枫，孙丽蕴

• 综 述 •

Toll样受体2与痤疮相关性研究进展

蒋姝枫，孙丽蕴

蒋姝枫

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病。尽管痤疮的确切病因及发病机制尚不明确，但炎症反应是其发病的重要因素之一，其中痤疮丙酸杆菌是主要致病菌。痤疮丙酸杆菌可通过激活Toll样受体2（Toll-like receptors 2，TLR2）介导的信号传导通路诱导炎症级联反应，从而形成炎症性痤疮。一些药物可以通过调节TLR2受体的功能与表达，发挥抗炎及治疗痤疮的作用。该文就TLR2在痤疮发病中的作用及与之相关的治疗方法做一综述。

痤疮；炎症反应；TLR2；治疗

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):94-97]

痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤疾病，好发于青春期男女。痤疮的确切病因及发病机制尚不十分明确，其中炎症反应在痤疮的发病过程中具有重要作用，痤疮丙酸杆菌是主要致病菌。痤疮丙酸杆菌能分泌较多前炎症因子，诱导局部炎症反应和机体的免疫反应[1,2]，但对痤疮丙酸杆菌引起的炎症机制尚不明确。研究发现痤疮丙酸杆菌可通过Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）依赖的核因子-kB（nuclear factor kB，NF-kB）途经激活单核细胞，从而释放炎症细胞因子引起炎症[1]。

1 TLRs的结构与信号传导通路

TLRs（Toll-like receptors）属一型跨膜受体，由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区与病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMPs）/损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMPs)的识别和结合有关[3]。胞内区称为TIR结构域（Toll/IL-1 receptor homology domain）与信号转导相关。TIR（Toll/IL-1受体，Toll/ interleukin-1R homologous region）是与其下游蛋白激酶相互作用的关键部位[4,5]，这一区域关键位点的突变或序列缺失将阻断信号向下游传递[4,5]。TLR2是TLRs家族中的一个亚型，与其他TLR 家族成员具有共同的结构特征，其与痤疮发病关系密切。TLR2信号传导通路主要依靠髓样分化因子（myeloid differentiation factor88，MyD88）依赖型途径，释放出NF-kB，进一步诱导相关炎症因子的表达，引起炎症反应[6]。

2 TLR2与痤疮发病相关性

2.1 TLR2介导的炎症反应

在哺乳动物中，TLRs同源物可以介导对微生物配体的免疫反应。Kim等[7]发现，在痤疮丙酸杆菌的刺激下，保留TLR2基因而敲除其他TLR1、TLR6基因的小鼠产生了白细胞介素（IL）-6 和 IL - 12，并且证实痤疮丙酸杆菌通过 TLR2依赖途径激活单核细胞，在人类单核细胞中抗TLR2阻断抗体可抑制痤疮丙酸杆菌诱导的IL-12和IL-8的产生。在正常皮肤的基底层中TLR2的表达也可呈阳性[8,9]，但痤疮受累皮肤中TLR2的表达强度显著高于正常皮肤与痤疮非受累皮肤。Ozlu等[10]发现TLR2在炎症性痤疮皮损如丘疹、脓疱中显著表达，在结节性病变中未发现TLR2高表达。TLR2的强阳性表达更倾向于炎性痤疮。

2.2 TLR2可诱导相关炎症因子的表达

Huang等[11]证实在永生化人皮脂腺细胞(immortalized human sebaceous gland cell)SZ95中，痤疮丙酸杆菌无细胞提取物显著刺激IL-8、IL-6的分泌，并增强TLR2的基因表达。此外NF-kB抑制剂，或抗TLR2中和抗体可阻止IL-8的分泌，该研究证实痤疮丙酸杆菌可通过TLR2途径或丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径刺激IL-8、IL-6的分泌。此外，TLR2的激活在体外还可导致原代角质形成细胞释放IL-1α[12]，从而参与痤疮早期即粉刺的形成过程。

2.3 TLR2与痤疮严重程度的相关性

痤疮严重程度与TLR2的表达呈正相关[13]。王慧等[14]发现痤疮患者形成瘢痕后，外周血IL-10表达水平均显著升高，并与TLR2的水平呈正相关。抑制TLR2的表达可能会阻止痤疮进一步发展，避免重度痤疮和瘢痕等的形成。

2.4 TLR2基因多态性与痤疮发病关系

研究表明TLR2基因的多态性与痤疮发病的危险性相关。Tian等[15]研究发现TLR2Arg753Gln基因中等位基因753Gln的存在，增加了汉族人群痤疮的发病风险，认为此基因是汉族人群痤疮发病的危险因素之一。但关于TLR2 基因其他位点多态性与痤疮的关系，需要进一步的实验研究予以阐明

3 通过下调TLR2介导的炎症通路治疗痤疮

在痤疮的发病过程中，TLR2介导NF- kB的活化可导致机体的炎症与免疫反应，从而引起相应的细胞凋亡及组织损伤，目前发现一些药物可下调TLR2相关信号通路的表达与功能，从而抑制炎症反应，可作为痤疮治疗的新靶点，为痤疮的治疗提供相应的理论依据。

3.1 维A酸类药物

维A酸类药物在痤疮的治疗中具有显著作用，其可影响角质形成细胞的成熟，同时也具有抗炎活性，但其抗炎机制尚不明确。异维A酸是全反式维A酸的前体药物，Dispenza等[16]研究表明，痤疮患者外周血单核细胞表达较高水平的TLR2，经过1周异维A酸治疗，患者单核细胞TLR2的表达及随后的炎症细胞因子水平显著降低，这种效果可持续6个月。异维A酸持久抗炎的分子机制可能与TLR2的调节作用相关。

阿达帕林是第二代局部用维A酸产品，Tenaud等[17]发现阿达帕林以剂量依赖的方式抑制单核细胞TLR2的表达，并可显著下调炎症性痤疮损害中TLR2的表达。TLR2的调节作用影响着痤疮炎症反应的过程，抑制TLR2的功能与表达，可能成为痤疮治疗的新思路。

3.2 抗微生物肽类

抗微生物肽（antimicrobial peptides，AMPS）又名抗菌肽，具有广谱抗菌活性，可快速杀伤靶细胞，对临床相关的病原体具有活性。有研究证实AMPS还可抑制由细菌引发的炎症反应，其有望成为新的痤疮治疗药物。天蚕抗菌肽A（cecropin A，CA）是从天蚕蛾中提取的一种阳离子抗菌肽；爪蛙抗菌肽A（magainin A，MA）是从爪蛙皮肤中提取的一种阳离子抗菌肽；人工合成的CA-MA的杂合类似物抗菌肽-P5（antimicrobial peptides P5），为一种新型的α螺旋阳离子肽，Ryu等[18]体外实验发现P5可抑制原代人角质形成细胞IL-8和TNF-α的表达，其主要通过有效抑制TLR-to-NF-kB信号通路来抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应。小鼠模型中发现，P5具有抗炎和抗菌双重效果，且对皮肤细胞无细胞毒性作用，P5有潜力成为治疗炎性痤疮的药物。CBT-SL5是一种粪肠球菌SL5（enterococcus faecalis SL5）（乳酸菌）的抗菌肽，研究发现CBT-SL5可显著下调经痤疮丙酸杆菌刺激后的人角质形成细胞IL-8的基因表达和蛋白质产生水平[20]，其抑制炎症因子表达的作用可能是抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的 TLR2/TLR4-NF-kB信号通路。幽门螺杆菌衍生的合成抗菌肽HPA3NT3是一定制的α螺旋阳离子肽， Ryu等[21]发现HPA3NT3可通过抑制痤疮丙酸杆菌激活的TLR 2-to-NF-kB信号通路，能明显减少IL-8的表达和细胞内钙的动员。给小鼠皮内注射HPA3NT3，可有效抑菌、减轻红斑、肿胀

邬氏黄丝曲霉是一种内生真菌，既往研究证实从邬氏黄丝曲霉中分离的6种化合物具有抗菌活性[21]。Prestch等[22]发现邬氏黄丝曲霉的粗提取物和从该菌中分离的化合物C对痤疮丙酸杆菌具有抗菌活性和潜力，进一步研究证实化合物C以剂量依赖性的方式抑制痤疮丙酸杆菌介导的TLR2依赖性的IkB（inhibitor of NF-kB）的降解，阻止NF- kB的激活，显著降低IL-8的分泌，减少痤疮丙酸杆菌刺激后的细胞因子的合成。

微生物肽可有效抑制痤疮丙酸杆菌诱导的TLR2-to-NF-kB信号通路，减少细胞因子的产生，从而减轻炎症反应，为痤疮的治疗提供新的方法。

3.3 中药及其提取物

近年来中医药在痤疮的治疗中越来越受到重视，中药及其提取物的机制研究日益增多，研究发现某些中药及其提取物可抑制TLR2介导的信号通路，为炎性痤疮的治疗提供了新的思路。

过度的封锁TLR的信号是一种正在积极推行的用于许多炎性疾病的治疗方法[23]。Liang等[23]通过试验发现中药衍生的化合物——三棱内酯（sparstolonin B），可选择性地阻断TLR2和TLR4介导的炎症信号。三棱内酯可能直接作用于TLR2和TLR4的TIR结构域或Toll /白介素- 1 受体相关蛋白 （TIR domain-containing adaptor protein，TIRAP）/Mal蛋白上，从而抑制配体诱导的TLR2-MyD88和TLR4-MyD88的信号通路。三棱内酯有潜力发展成一种选择性TLR2和TLR4拮抗剂，可用于炎症性疾病的治疗，这其中可能对炎症性痤疮的治疗提供了新的方法。

Tsai等[24]在体内与体外试验中证实乙醇迷迭香提取物（ethanolic rosemary extract，ERE）抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应，其显著抑制了IL-8、IL-1β、和肿瘤坏死因子（TNF）-α mRNA的表达。ERE能抑制促炎因子的表达，在于其抑制了NF-κB的活化和TLR2 mRNA的表达。

羽扇豆醇，五环羽扇烷型三萜（植物甾醇家庭成员），存在于多种药用植物中，如西洋参、沙参[25]。Kwon等[26]研究表明在体外试验中发现羽扇豆醇可降低痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应，其主要分子机制是羽扇豆醇以剂量依赖性的方式降低NF-kB路径中相关细胞因子的蛋白表达，同时显著抑制皮脂腺漏斗部IL-1α和TLR-2的基因和蛋白质表达。在体内试验中，应用2%羽扇豆醇每日2次外用，连续4周，可减弱粉刺及皮脂腺周围炎性细胞浸润，同时可降低NF-kB P65、IL-1α、TLR2的表达，羽扇豆醇有望提供治疗痤疮的新的策略。

综上所述，痤疮丙酸杆菌可通过TLR2依赖的NF-kB途经调节促炎因子的分泌和化学递质的释放，从而引起机体的炎症及免疫反应。TLR2的调节作用影响着痤疮的进程，抑制TLR2的功能与表达，可能会抑制痤疮的进展。许多药物均可影响TLR2-to-NF-kB信号通路，有望成为治疗炎性痤疮的新型药物。进一步研究以TLR2为靶点的抑制剂用于治疗痤疮及其他炎症性疾病将有很大的前景。近年来以该信号通路为核心的中药提取物及单体的研究日益增多，但所研究的药物有限，需要更广泛地有意识地研究更多的中药提取物、中药单体、单味中药甚至复方中药对TLR2-to-NF-kB信号通路的调节作用，为中药的抗炎机制寻找相关理论依据，产生更多中药抗炎的新方法、新技术。

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Research progress on the correlation between TLR2 and acne

JIANG Shu-feng，SUN Li-yun
Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, Beijing 100010, China

Acne is a common chronic inf ammatory skin disease of the pilosebaceous unit. Although its pathogenesis remains unknown, inflammation is considered as the most important mechanism of acne and in which propionibacterium acnes is the main pathogen. Propionibacterium acnes can induce inflammatory cascades by activating signaling pathways mediated by TLR2, which may lead to inf ammatory acne. By regulating TLR2 receptor’s function and expression, some medicines can play the role of anti-inf ammatory and show the effect on the treatment of acne. In this article, we attempt to reviewe the role of TLR2 in the pathogenesis and related treatment methods of acne.

Acne；Inf ammation；TLR2；Treatment

R758.73

A

1674-1293(2017)02-0094-04

2016-12-13

2017-02-15）

（本文编辑 敖俊红）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170210

国家自然科学基金（81202703）；北京市科委首都临床特色应用研究（Z161100000516108）；北京市科学技术委员会十病十药资助项目（Z161100001816024）；北京市十百千人才课题（2013-3-079）

100010 北京，首都医科大学附属北京中医医院皮肤科（蒋姝枫，孙丽蕴）

蒋姝枫，医学硕士，研究方向：中西医结合治疗痤疮，E-mail: 1047906509@qq.com

孙丽蕴，E-mail: doctorsunny@sina.cn