6-溴喹啉类化合物合成研究进展

李 阳,黄译瑶，董晓晨，包国政

（1.渤海大学 化学化工学院,辽宁 锦州 121000；2.辽宁省朝阳市文化路小学，辽宁 朝阳 122000）

6-溴喹啉类化合物合成研究进展

李 阳*1,黄译瑶1，董晓晨1，包国政2

（1.渤海大学 化学化工学院,辽宁 锦州 121000；2.辽宁省朝阳市文化路小学，辽宁 朝阳 122000）

6-溴喹啉是具有重要生理活性物质的结构片断，这使其成为有机合成研究的一个热点，被广泛用于合成医药中间体。为了更好地了解这方面的最新动态，按合成策略分类,概述了6-溴喹啉类化合物合成研究进展。

6-溴喹啉;合成;中间体；概述

前言

6-溴喹啉是具有重要生理活性物质的结构片断，被广泛用于合成医药中间体，如用于合成弓形虫烯酰还原酶抑制剂[1]，抗肿瘤试剂[2]和抗肺炎链球菌药物[3]。而且，6-溴喹啉类化合物也可以被用作有机配体与过渡金属结合，制备催化剂[4]。由于6-溴喹啉类化合物的重要用途和广泛的应用前景，越来越多的有机工作者开始关注于它们的合成工作。

6-溴喹啉的合成方法很多，如Skraup合成法、Povarov合成法、Friedländer合成法等。随着科技的发展，人们对合成条件不断地进行改善，如微波促进合成法、金属离子催化合成法和酸催化合成法等，以期获得较好的合成工艺，从而降低反应难度，提高反应收率，进一步扩大其应用范围。6-溴喹啉类化合物的合成方法及反应研究已成为生物活性有机杂环化合物研究的热点之一。然而,目前为止关于6-溴喹啉的合成的研究进展尚未见文献报道。鉴于此，为了更好地了解这方面的最新动态，本文将按照合成策略分类，对6-溴喹啉类化合物合成的最新研究进展进行综述。

1 6-溴喹啉类化合物的合成方法

1.1 Skraup合成法

Skraup合成法是由Skraup等人[5]首先提出的合成喹啉的方法，将芳香胺、浓硫酸、甘油与温和氧化剂一起加热，从而得到相应的喹啉类化合物。6-溴喹啉就可以应用此方法合成。2013年，Wang等[6]以对溴苯胺作为原料，与浓硫酸、甘油及温和氧化剂一起加热而制得6-溴喹啉（见图1）。该反应过程中，常用一些温和的催化剂来促进反应，例如硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等。用Skraup合成法来合成喹啉类化合物，越来越多的被报道。

图1 H2SO4/FeSO4促进的Skraup法合成6-溴喹啉Fig.1 Synthesis of 6-bromoquinoline by H2SO4/FeSO4promoted Skraup reaction

Skraup合成法需要在浓硫酸中进行，反应温度较高，因此，对反应物是有着一定的要求的。例如容易发生分解的化合物（无论是底物还是产物），就不适合这一反应。

Yale等[7]报道了类似的反应Method B.-Skraup反应，以对溴苯胺为底物，与丙烯醛在砷的催化作用下，以86%的磷酸为溶剂100℃条件下合成6-溴喹啉（见图2）。

图2 砷酸催化的Skraup合成法制备6-溴喹啉Fig.2 Synthesis of 6-bromoquinoline by arsenic acid catalyzed Skraup reaction

1.2 Povarov合成法

Povarov合成法是指芳基亚胺与富电子烯烃或烯烃衍生物之间发生的环加成反应。Tamura等人[8]报道了这样一个类似的反应，化合物（E）-4-溴-N-（（E）-3-（（4-溴苯基）氨基）亚烯丙基）苯胺发生分子内的自身环化，得利了6-溴喹啉（见图3）。

图3 Povarov合成法制备6-溴喹啉Fig.3 Synthesis of 6-bromoquinoline by Povarov reaction

1.3 Friedländer合成法

Friedländer合成法，常被应用于合成喹啉环上具有取代基的喹啉衍生物。这类反应所需的催化剂多为简单催化剂、价廉易得，且反应条件温和，收率较好。由于以上优点，使得Friedländer合成法长期以来一直被广泛使用，在不断地改进更新中，并且很好地与现代合成方法进行结合。2006年，Jia等[9]采用Friedländer合成法，在微波辐射加热（功率为300W），无溶剂条件下，P-TsOH催化，成功地合成了取代的6,8-二溴喹啉（见图4）。

图4 Friedländer合成法制备6,8-二溴喹啉Fig.4 Synthesis of 6,8-dibromoquinoline by Friedländer reaction

2016年，我们课题组[10]报道了利用Friedländer合成法合成了2-氯甲基取代的6-溴喹啉-3-甲酸乙酯（见图5）。首先将邻氨基保护的苯甲醛与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）进行溴代反应，然后与氯乙酰乙酸乙酯发生Friedländer缩合反应合成了目标化合物。该反应使用三甲基氯硅烷（TMSCl）作为催化剂，DMF作为溶剂。

图5 Friedländer合成法制备6-溴喹啉-3-甲酸乙酯Fig.5 Synthesis of ethyl 6-bromoquinoline-3-carboxylate by Friedlandser

1.4 微波促进合成法

微波辐射作为一种传输介质和加热能源具有独特的内加热方式，在近年己被广泛应用于各个学科领域，能使反应体系受热均匀，升温迅速。在有机合成中具有反应时间短、副反应少、收率高、后处理简便等优点，同时对环境无污染，是绿色环保的实验方法，因此越来越受到人们的关注。2000年，Ranu等人[11]报道了对溴苯胺和甲基乙烯基酮，在微波辐射作用下发生反应，一锅内无溶剂法合成了取代的6-溴喹啉（见图6）。

图6 微波辅助的一锅合成6-溴喹啉类衍生物Fig.6 Synthesis of 6-bromoquinoline derivatives by microwave-assisted one-pot

2014年，Jiang等人[12]采用微波辐射下，由芳香族硼酸、氨水和炔丙基溴合成N-芳基炔丙胺，再经过六氟锑酸银催化闭环合成6-溴喹啉（见图7）。该反应可以在15min内，通过“三步一锅法”顺利完成，其中包括芳族硼酸与氨水铜催化的偶联、随后炔丙基溴的取代反应以及最后的闭环反应。

图7 微波促进的三步一锅合成6-溴喹啉Fig.7 Synthesis of 6-bromoquinoline by microwave-promoted threestep one-pot

1.5 金属离子催化合成法

过渡金属催化剂比如钯、铑、钌、铁和钴的络合物用于催化喹啉的合成显示超凡的催化能力。金属催化的闭环反应可通过苯胺与烷基胺之间的胺交换反应来实现。2006年，Jia等人[13]报道了用三氯化铋作为催化剂，使2-胺基-3,5-二溴苯甲醛与羰基化合物发生反应，成功地合成了一系列的6-溴喹啉衍生物（见图8）。这一反应在无溶剂下进行，因三氯化铋的加入使反应快速有效地完成。

图8 BiCl3催化的无溶剂合成6-溴喹啉衍生物衍生物Fig.8 Synthesis of 6-bromoquinoline derivatives with BiCl3-catalyzed solvent-free

2013年，Symeonidis等[14]报道了4-溴-N-（丙-2-炔-1-基）苯胺在纳米金负载二氧化钛的催化作用下，发生分子内闭环，得到6-溴喹啉（见图9）。

1.6 酸催化合成法

2001年，Tokuyama等[15]报道了以对溴苯胺为原料，经过中间体3-（N-芳基-N-磺酰基胺基）丙醛的合成，再在酸介导下发生环化反应，二氢喹啉中间体用KOH/DMSO后续处理得到目标产物6-溴喹啉（见图10）。这一反应的关键是中间体的制备，对溴苯胺与加入了MsCl的TSCL和吡啶在二氯甲烷中室温下反应，随后通过Michael加成与丙烯醛（5equiv）在三乙胺（0.1 equiv）的存在下反应得到的。

图9 Au/TiO2系统催化合成6-溴喹啉Fig.9 Synthesis of 6-bromoquinoline with Au/TiO2-catalyzed

图10 TfOH参与的催化合成6-溴喹啉Fig.10 Synthesis of 6-bromoquinoline with TfOH-mediated catalyzed

2002年，Song等[16]报道了在催化剂二苯基磷酸（DPP）作用下，使5-溴-2-胺基芳酮与取代的苯乙酮发生Friedländer缩合反应。并用微波辐射加热，成功地合成了2-芳基取代的6-溴喹啉衍生物（见图11）。

图11 DPP催化的Friedländer反应合成2-芳基取代的6-溴喹啉Fig.11 Synthesis of 2-aryl-6-bromoquinolines with DPP-catalyzed Friedländer

图12 浓硫酸参与的合成6-溴喹啉Fig.12 Synthesis of 6-bromoquinoline with sulfuric acid mediated

2011年，孙青斌，等[17]报道了对溴苯胺与1,3-丙二醇，在浓硫酸条件下，以极高的收率合成了相应的6-溴喹啉（见图12）。

1.7 喹啉的溴代

2010年，Buchwald等[18]报道了芳基三氟甲磺酸酯转化成芳基溴化物的反应。是在钯催化的条件下与二芳基膦配位体进行反应，以良好的收率合成6-溴代喹啉（见图13）。

图13 Pd2（dba）3催化的溴代反应合成6-溴代喹啉Fig.13 Synthesis of 6-bromoquinoline by Pd2（dba）3catalyzed bromination reaction

2011年，Pan等[19]报道了类似的反映，同样以+2价钯作为催化剂，对芳基三氟甲磺酸酯进行转化，合成6-溴喹啉（见图14）。反应中只是对碱及溶剂进行了改变，得到了较好的收率。

图14 Pd2（dba）3催化的溴代反应合成6-溴代喹啉Fig.14 Synthesis of 6-bromoquinoline by Pd2（dba）3catalyzed bromination reaction

2012年，Imazaki等[20]同样将芳基三氟甲磺酸酯转化为溴代喹啉衍生物（见图15）。但却与前人的方法有很大的区别，采用的是溴化锂/碘化钠和Cp*Ru（MeCN）3OTf（5mol%）作为催化试剂，在温和的条件下转化为相应的溴代喹啉化合物。

图15 Cp*Ru（MeCN）3OTf催化的溴代反应合成6-溴代喹啉Fig.15 Synthesis of 6-bromoquinoline by Cp*Ru（MeCN）3OTf catalyzed bromination reaction

2 结论与展望

综上所述,目前已有多种方法被应用到了6-溴代喹啉化合物合成当中。但有些方法如钯金属催化的方法和酸催化的方法虽然也可以立体选择性的合成6-溴代喹啉类化合物,但是往往路线比较复杂,收率低,而且催化剂的使用要么非常的昂贵,要么污染环境，不利于其更广泛的推广和应用，还需要加以不断深化和完善。

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Progress in the Synthesis of 6-Bromoquinoline Compounds

LI Yang1,HUANG Yi-yao1,DONG Xiao-chen1and BAO Guo-zheng2
（1.College of Chemistry,Chemical Engineering,Bohai University,Jinzhou 121000,China;2.Wenhua Road Primary School,Chaoyang 122000,China）

6-Bromoquinolines is constituted as an exceptional class of structural motifs which has been found widely present in numerous biologically active compounds and natural products.Consequently,attention has been increasingly paid to the use of the 6-bromoquinoline as important medicinal intermediates for further modification and functionalization by both organic and medicinal chemists.To the best of our knowledge,the review on the synthesis of 6-bromoquinoline compounds has never been reported.Accordingly,in order to demonstrate the synthetic potential of 6-bromoquinoline and generate some new ideas in this area,the progress in the synthesis of 6-bromoquinoline compounds based on the synthetic methods was reviewed in this paper.

6-bromoquinoline;synthesis;intermediates;review

TQ252

A

1001-0017（2017）-0061-04

2016-09-29

李阳(1979-),男,辽宁锦州人,硕士，副教授。主要研究方向:精细化工。

*通讯联系人：E-mail:bhuzh@163.com