血清生长分化因子15水平在肺癌的诊断及化疗疗效评估中的价值研究

邓静静，徐爱晖

230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院呼吸内科

·论著·

血清生长分化因子15水平在肺癌的诊断及化疗疗效评估中的价值研究

邓静静，徐爱晖*

230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院呼吸内科

目的 探讨血清生长分化因子15(GDF-15)水平在肺癌的诊断及化疗疗效评估中的价值，为临床提供参考。方法 选取2015年12月—2016年8月就诊于安徽医科大学第一附属医院呼吸内科符合纳入标准的肺癌患者88例、肺炎患者31例以及来自本院体检中心的健康者41例，分别作为肺癌组、肺炎组和正常对照组。检测患者入院时、健康者体检第1天时血清GDF-15水平，同时收集肺癌组患者吸烟情况、合并糖尿病情况、实验室检查指标〔血红蛋白(HGB)、前清蛋白(PA)、乳酸脱氢酶(LDH)〕、病理学特征(T分期、N分期、临床分期、病理类型)；收集肺炎组、肺癌组患者血清GDF-15、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平，绘制其诊断肺癌的受试者工作特征(ROC)曲线。观察连续2个化疗周期后肺癌组患者的临床疗效，并检测其血清GDF-15水平，分析血清GDF-15水平评估不同化疗疗效的价值。结果 肺炎组、肺癌组血清GDF-15水平高于正常对照组(P<0.05)；肺癌组血清GDF-15水平高于肺炎组(P<0.05)。体质指数≥24 kg/m2肺癌组患者血清GDF-15水平高于体质指数<24 kg/m2者，合并糖尿病肺癌组患者血清GDF-15水平高于无糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌组患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者(P<0.05)。T1～2期肺癌组患者血清GDF-15水平低于T3～4期者(P<0.05)。血清GDF-15水平诊断肺癌的截断值为1 199.05 ng/L，其灵敏度为78.2%，特异度为71.0%，ROC曲线下面积(AUC)为0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，约登指数为0.492。血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC分别为0.630〔95%CI(0.537,0.717)〕、0.720〔95%CI(0.631,0.799)〕和0.654〔95%CI(0.561,0.739)〕。血清GDF-15水平诊断肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC(P<0.05)。肺癌组64例患者完成连续2个化疗周期，其中部分缓解11例、疾病稳定33例、疾病进展20例。化疗后不同疗效肺癌组患者血清GDF-15、CEA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；化疗后不同疗效肺癌组患者血清NSE、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 血清GDF-15水平可作为筛查肺癌的血清标志物，且有望成为化疗疗效评价的新指标。

肺肿瘤；生长分化因子15；诊断；化疗疗效评估；灵敏度；特异度

在恶性肿瘤中肺癌发病率较高，且预后较差。生长分化因子15(GDF-15)又称巨噬细胞抑制因子(MIC-1)，是一种可以水解的分子量为62 kDa的蛋白，其水解产生112个氨基酸的C末端多肽片段，此片段形成二聚体，被分泌到细胞外基质屮发挥作用[1]。GDF-15广泛参与组织的生长发育、创伤、炎症及肿瘤等生理、病理过程[2-3]。研究显示，近几年GDF-15作为肿瘤分子标志物在预测肿瘤的增殖、迁移、转移和肿瘤细胞耐药等方面发挥重要作用[4]。GDF-15是否可能成为一种新的生物标志物并用于肿瘤的诊断和预后逐渐成为研究热点，因此，本研究分析了血清GDF-15水平在肺癌诊断及化疗疗效中的作用，旨在为临床提供参考和帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年12月—2016年8月就诊于安徽医科大学第一附属医院呼吸内科符合纳入标准的肺癌患者88例、肺炎患者31例以及来自本院体检中心的健康者41例，分别作为肺癌组、肺炎组和正常对照组。肺癌患者的临床分期严格按照国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第七版的TNM分期标准[5]分类，其中腺癌40例、鳞癌24例、小细胞肺癌24例；Ⅲ期26例，Ⅳ期62例。肺癌组纳入标准：经淋巴结活检、纤维支气管镜、经皮CT引导下肺穿刺、胸腔镜胸膜活检等病理组织确诊为肺癌患者。肺炎组纳入标准：(1)胸部CT示肺炎性改变，且未见其他占位性病变；(2)临床资料为入院第1天结果，采血时未接受过任何治疗；(3)出院时胸部CT提示炎症较入院时减轻或基本消失。排除标准：(1)合并恶性肿瘤；(2)血液系统疾病；(3)合并高血压、冠心病。3组受试者性别、年龄、体质指数比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准，受试者均知情同意。

表1 3组一般资料比较

注：a为χ2值

1.2 标本采集 采集患者入院时、健康者体检第1天空腹静脉血2 ml，于分离胶真空采血管自然促凝后，3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，收集上清液至1.5 ml微量离心管中，于-20 ℃冻存。至少收集3组受试者2份上清液，避免反复冻融。采用美国R&D Systems公司生产的人GDF-15血清检测试剂盒检测血清GDF-15水平。

1.3 方法 收集肺癌组患者吸烟情况、合并糖尿病情况、实验室检查指标〔血红蛋白(HGB)、前清蛋白(PA)、乳酸脱氢酶(LDH)〕、病理学特征(T分期、N分期、临床分期、病理类型)。其中吸烟定义为吸烟量≥1包/d，吸烟时间超过1年；糖尿病的诊断标准参考1999年WHO糖尿病诊断标准[6]。各实验室检查指标的参考范围：男性HGB为120～165 g/L、女性HGB为110～150 g/L；PA为180～390 mg/L；LDH为109～245 U/L；实验室检查指标在参考范围内定义为正常。

收集肺炎组、肺癌组患者血清GDF-15、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平，其参考范围分别为0～5.00 μg/L、1.00～17.00 μg/L、0～3.30 μg/L。

1.4 肺癌组化疗方案及疗效评估 根据肺癌组患者不同病理类型选择化疗方案，化疗周期均为21 d，依据国际推荐的一线化疗方案进行化疗，于2个化疗周期后进行疗效评估。最终排除只耐受1次化疗或进行放疗等其他肿瘤治疗方式的患者，并观察连续2个化疗周期后肺癌组患者的临床疗效，依据2009年提出的改良版实体瘤疗效评价标准(RECIST)[7]进行评价，分为疾病完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展；并于连续2个化疗周期后检测不同疗效的肺癌组患者血清GDF-15水平。

2 结果

2.1 3组血清GDF-15水平比较 3组血清GDF-15水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；肺炎组、肺癌组血清GDF-15水平高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；肺癌组血清GDF-15水平高于肺炎组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 不同临床资料肺癌组患者血清GDF-15水平比较 不同性别、年龄、吸烟情况、血清PA水平、血清LDH水平的肺癌组患者血清GDF-15水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；体质指数≥24kg/m2肺癌组患者血清GDF-15水平高于体质指数<24kg/m2者，合并糖尿病肺癌组患者血清GDF-15水平高于无糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌组患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2 3组血清GDF-15水平比较

注：GDF-15=生长分化因子15；与正常对照组比较，aP<0.05；与肺炎组比较，bP<0.05

Table3ComparisonofserumGDF-15levelsinlungcancerpatientswithdifferentclinicaldata

临床资料例数GDF⁃15t值P值性别06340528 男621406±240 女261371±236年龄(岁)19670054 <60291462±214 ≥60591363±244吸烟07710443 是471418±245 否411374±230体质指数(kg/m2)13002<0001 <24321374±236 ≥24561407±240合并糖尿病4495<0001 是141685±113 否741385±244HGB(g/L)23380022 正常571353±240 低于正常311474±217PA(mg/L)02630793 正常511390±256 低于正常371403±213LDH(U/L)17620086 正常641367±225 高于正常241472±259

注：HGB=血红蛋白，PA=前清蛋白，LDH=乳酸脱氢酶

2.3 不同病理学特征肺癌组患者血清GDF-15水平比较 不同N分期、临床分期、病理类型肺癌组患者血清GDF-15水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1～2期肺癌组患者血清GDF-15水平低于T3～4期者，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4 血清GDF-15水平诊断肺癌的临床价值 肺癌组患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平分别为2.90(2.60)、13.77(5.08)、3.09(2.90)μg/L，肺炎组患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平分别为5.25(25.6)、17.94(8.46)、4.17(5.87)μg/L。血清GDF-15水平诊断肺癌的截断值为1 199.05 ng/L，其灵敏度为78.2%，特异度为71.0%，ROC曲线下面积(AUC)为0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，约登指数为0.492。血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC分别为0.630〔95%CI(0.537,0.717)〕、0.720〔95%CI(0.631,0.799)〕和0.654〔95%CI(0.561,0.739)〕。血清GDF-15水平诊断肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC，差异有统计学意义(P<0.05，见表5、图1)。

Table4ComparisonofserumGDF-15levelsinlungcancerpatientswithdifferentpathologicalfeatures

病理学特征例数GDF⁃15t(F)值P值T分期22100030 T1～2期491346±242 T3～4期391457±220N分期02330816 N0～2期511390±233 N3期371402±247临床分期13820170 Ⅲ期261315±227 Ⅳ期621429±236病理类型0177a0838 腺癌401386±228 鳞癌241386±273 小细胞肺癌241420±224

注：a为F值

表5 血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC比较结果

Table 5 Comparison of the AUC between serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in the diagnosis of lung cancer

组间比较Z值P值GDF⁃15与CEA3373<0001GDF⁃15与NSE23700018GDF⁃15与CYFRA21-129030004CEA与NSE13160188CEA与CYFRA21-103650716NSE与CYFRA21-109640335

注：CEA=癌胚抗原，NSE=神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1=细胞角蛋白19片段

注：GDF-15=生长分化因子15，CEA=癌胚抗原，NSE=神经元特异性烯醇化酶，CYFRA21-1=细胞角蛋白19片段

图1 血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的ROC曲线

Figure 1 ROC curve of serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in the diagnosis of lung cancer

2.5 化疗后不同疗效肺癌组患者血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比较 肺癌组64例患者完成连续2个化疗周期，其中部分缓解11例、疾病稳定33例、疾病进展20例。化疗后不同疗效肺癌组患者血清GDF-15、CEA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；化疗后不同疗效肺癌组患者血清NSE、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表6 化疗后不同疗效肺癌组患者血清GDF-15、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比较

Table 6 Comparison of serum levels of GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy

不同疗效例数GDF⁃15(x±s，ng/L)CEA〔M(QR)，μg/L〕NSE〔M(QR)，μg/L〕CYFRA21-1〔M(QR)，μg/L〕部分缓解11842±113330(3490)1567(705)265(150)疾病稳定33913±147440(1414)1533(720)276(397)疾病进展201030±2121755(9335)1773(1361)474(1164)H(F)值5438a642745635271P值0007004001020072

注：a为F值

3 讨论

肿瘤标志物是一类存在于肿瘤细胞内或组织、血液、

体液中的蛋白质，因其在肿瘤组织有更高的表达而被广泛应用于肿瘤的检测[8]。肿瘤标志物异常升高或降低可间接反映肿瘤的存在与生长，有助于肿瘤的诊断、转移、指导治疗及预后的判断[9-10]。肺癌患者在初诊时，已有57%的患者发生远处转移[11]，而病理组织活检为有创性诊断，故肿瘤标志物作为一种非创伤性检查备受临床青睐。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐NSE可用作小细胞肺癌的疗效评价，但尚未推荐评价非小细胞肺癌疗效的肿瘤标志物，目前临床上普遍使用的有CEA、CYFRA21-1及鳞癌细胞抗原(SCCA)，其中CEA在肺腺癌中高表达，CYFRA21-1在肺鳞癌中高表达[12-13]。以上肿瘤标志物因其灵敏度和特异度不高，易引起部分患者的漏诊，无法满足临床需要，故寻找新的灵敏度和特异度更高的血清肿瘤标志物十分重要。

GDF-15作为一种新的生物标志物，有报道称其是冠状动脉粥样硬化等心血管疾病的独立危险因素[14]。有研究显示，血清GDF-15水平与糖尿病及肥胖有关[15-16]。近几年GDF-15在肿瘤中的临床价值被提到新的高度[17-19]，可能成为未来肿瘤标志物的主要指标之一。

本研究结果显示，肺癌患者血清GDF-15水平高于肺炎患者及健康人群；并对肺癌患者的临床资料和病理学特征资料进行深入分析，发现体质指数≥24 kg/m2肺癌组患者血清GDF-15水平高于体质指数<24 kg/m2者，合并糖尿病肺癌患者血清GDF-15水平高于非糖尿病者，血清HGB水平低于正常的肺癌患者血清GDF-15水平高于血清HGB水平正常者；表明肺癌患者血清GDF-15水平与体质指数、是否合并糖尿病、是否贫血存在一定关系。T1～2期肺癌组患者血清GDF-15水平低于T3～4期者，表明肺癌患者血清GDF-15水平与肺癌的T分期存在一定关系，且分期越晚血清GDF-15水平越高。血清GDF-15水平诊断肺癌的截断值为1 199.05 ng/L，其灵敏度、特异度为78.2%、71.0%，AUC为0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕，与国外使用的血清GDF-15水平<1 200 ng/L[20]不矛盾。血清GDF-15水平诊断肺癌的AUC大于血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平诊断肺癌的AUC，故血清GDF-15水平可作为诊断肺癌的最优血清标志物。

肺癌的临床症状、体征不典型，发现时已常发生转移，其最常见的远处转移部位之一是脑，20%～65%的肺癌患者会发生脑部转移[21-24]，骨转移后患者的中位生存期仅为6～10个月[25]。因此，对大多数肺癌晚期患者来说，主要通过化疗提高无进展生存期和生活质量[26]。临床上连续2个化疗周期后采用RECIST[7]对化疗疗效进行评价，一般是根据其胸部增强CT、腹部B超、颅脑增强MRI及骨ECT等影像学检查确定，但以上方法存在耗时长、费用昂贵的缺点，而肿瘤标志物因检测方便且相对廉价，可更实际地应用于临床。本研究结果显示，化疗后不同疗效肺癌组患者血清GDF-15、CEA水平间有差异；化疗后不同疗效肺癌组患者血清NSE、CYFRA21-1水平间无差异；故可将GDF-15作为化疗疗效评估的血清学指标。

综上所述，血清GDF-15水平在肺癌的诊断及化疗疗效评估方面存在一定的临床价值，但由于本研究采用血清GDF-15水平评价肺癌的化疗疗效方面尚无研究参考，未分析血清学指标与疗效间的相关性；且纳入人群为肺癌晚期患者(Ⅲ期和Ⅳ期)，未纳入肺癌早期患者(Ⅰ期和Ⅱ期)，故在诊断方面存在一定缺陷。同时由于时间关系，样本量较少，可能不能代表总体肺癌患者的情况，对化疗疗效的评价结果也可能因人为因素存在差异，因此有待进一步研究。

作者贡献：邓静静进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集、数据整理、统计学处理、撰写论文；邓静静、徐爱晖进行结果分析与解释、论文修订，对文章整体负责；徐爱晖负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Value of Serum GDF-15 level on Diagnosis and Evaluation of Chemotherapy Efficacy for Lung Cancer

DENGJing-jing，XUAi-hui*

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

*Correspondingauthor:XUAi-hui，Chiefphysician，Professor，Mastersupervisor；E-mail：Xuaihui0909@163.com

Objective To study the role of serum growth differentiation factor-15(GDF-15) as a diagnostic marker and a chemotherapy response predictor in lung cancer so as to provide a clinical reference.Methods The participants met the inclusion criteria of this study were all selected from the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,included 88 inpatients with lung cancer(lung cancer group) and 31 inpatients with pneumonia(pneumonia group) treated in Department of Respiratory Medicine,and 41 healthy controls(normal control group) undergoing health examination in Medical Examination Center,between December 2015 and August 2016.The serum GDF-15 level was measured in both lung cancer and pneumonia groups on the day of admission and in the normal control group on the first day of undergoing health examination.We collected the lung cancer group′s data of smoking history,diabetes history,measurement results of laboratory markers such as hemoglobin(HGB),prealbumin(PA) and lactate dehydrogenase(LDH) and pathological features(T staging,N staging,clinical staging and pathological types of lung cancer),pneumonia and lung cancer groups′ data of measurement results of serum GDF-15,carcinoembryonic antigen(CEA),neuronspecific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragment(CYFRA21-1) levels.ROC curve of serum GDF-15,CEA,NSE and CYFRA21-1 levels for the diagnosis of lung cancer was evaluated,respectively.In lung cancer patients who completed two consecutive cycles of chemotherapy,chemotherapy response was evaluated and serum GDF-15 level was measured for assessing the chemotherapy response.Results Normal control group had lower serum GDF-15 level than pneumonia group and lung cancer group(P<0.05).Lung cancer group had higher serum GDF-15 level than the pneumonia group(P<0.05).In the lung cancer group,patients with BMI ≥24 kg/m2had higher serum GDF-15 levels than those with BMI <24 kg/m2(P<0.05);patients with diabetes had higher serum GDF-15 levels than those without(P<0.05),patients with lower serum HGB levels had higher serum GDF-15 levels than those with normal serum HGB levels(P<0.05);Stage T1-2lung cancer patients had lower serum GDF-15 levels than stage T3-4lung cancer patients(P<0.05).For the diagnosis of lung cancer,the serum GDF-15 level′s cut off value,sensitivity,specificity,area under the ROC curve(AUC) value,Youden′s index were 1 199.05 ng/L,78.2%,71.0%，0.851〔95%CI(0.774,0.910)〕 and 0.492,respectively.Serum GDF-15 had higher AUC value than serum CEA〔0.630,95%CI(0.537,0.717)〕,NSE〔0.720,95%CI(0.631,0.799)〕 and CYFRA21-1〔0.654,95%CI(0.561,0.739)〕 for the prediction of lung cancer(P<0.05).In the 64 lung cancer cases completing two consecutive cycles of chemotherapy,the condition was partially relieved in 11 cases,stable in 33 cases,and progressive in 20 cases;There was significant difference in serum GDF-15,CEA levels in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy(P<0.05). There was no significant difference in serum NSE and CYFRA21-1 levels in lung cancer group with different therapeutic effects after chemotherapy(P>0.05).Conclusion Serum GDF-15 can be used as a diagnostic marker,and a promising new chemotherapy response predictor in lung cancer.

Lung neoplasms；Growth differentiation factor 15;Diagnosis;Evaluation of chemotherapy efficacy;Sensitivity;Specificity

国家公益性行业科研专项(201302003)

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.15.008

2017-01-03；

2017-04-05)

*通信作者：徐爱晖，主任医师，教授，硕士生导师；E-mail：Xuaihui0909@163.com

邓静静，徐爱晖.血清生长分化因子15水平在肺癌的诊断及化疗疗效评估中的价值研究[J].中国全科医学，2017，20(15)：1823-1828.[www.chinagp.net]

DENG J J，XU A H. Value of serum GDF-15 level on diagnosis and evaluation of chemotherapy efficacy for lung cancer[J].Chinese General Practice，2017，20(15)：1823-1828.