中药炮制的超分子化学机制探讨

周逸群+陶叶琴+邱云+刘文龙+杨岩涛+石继连+贺福元

[摘要]运用中药生物超分子体特征和对人体的“气析”作用，分析中药炮制学研究现状及亟需解决的关键科学问题，并提出破解之策。在前期诠释中医药基础理论，提出“气析”作用理论的基础上，运用生物超分子化学理论，阐明中药炮制所存问题的根源，形成中药饮片炮制的超分子化学研究对策。中药为巨复生物超分子体，中药炮制就是对生物巨复超分子体的炮制，其本质是在外界高温、高湿条件下，加辅料与不加辅料对生物超分子主客体进行化学变化的中药制药技术；超分子化学贯穿始终，宜用超分子技术进行研究。中药饮片是经过超分子化学反应后主客体分子产生变化的产物，其内部发生了主客分子的理化性质变化，如结合水的逸出、化学键的断裂、脱水、炭化、及其与辅料作用等；炮制后的饮片药性与药效变化程度决定于主客体“印迹模板”变化程度，可采用对人体超分子“印迹模板”的“气析”作用测出，集单用确定与合用可调配的整体相统一的给药体系。该文将从研究思路、方法、品种归属、炮制原理、质量标准、临床应用等方面进行分析，找出问题症结所存，并形成以超分子化学为核心的对策。中药炮制是建立在体现人体经络脏腑超分子“印迹模板”（药素）作用基础上的生物超分子体的化学技术，其反应产物饮片体现单用确定性与合用调配性，由此可构成中药临床配伍调配给药体系。

[关键词]中药炮制；饮片；超分子；药素；确定性；调配性；气析；印迹模板

中药炮制技术作为我国独有的传统制药技术之一，是最具有自主知识产权的优势产业，也是发现新药的重要途径。中药材为巨复的生物体超分子，其有效成分群为客体小分子，亦“印迹模板”；不溶于水的无效成分为药渣，为组织物，亦主体分子。因此，中药饮片炮制本质上就是对生物超分子体的加工制药技术，其整体操作和应用均在传统的中医药基本理论指导下进行。由于超分子化学对诠释中医药理论有特殊的作用，自然超分子化学对诠释中药饮片的炮制技术有重大的意义。本文以中药炮制研究中所存在的主要问题为线索，结合超分子化学原理，剖析这些问题产生的原因，并提出解决的对策。

1中药饮片炮制技术现状与问题

1.1亟需厘清研究思路，更新研究方法

中药区别于“西药”的特征之一就是多种化学成分的协同作用。在炮制工艺及饮片质量标准的研究上，没有把中药炮制紧密地与中药制剂、临床应用、中医药理论研究结合起来。目前，炮制研究多是以单味中药进行的，指标单一，药理指标局限，在没有完整阐明炮制原理，并建立科学饮片品种确定方法的前提下，比较适合对有毒及有严重副作用中药的炮制研究，但对其他以调整或改变药性、药效的中药则不适用，因此厘清炮制研究思路，建立与中医药基础理论相衔接的超分子“印迹模板”自主作用机制已刻不容缓。

1.2亟需建立中药饮片品种的确定方法

目前供临床使用的饮片达800余种，常用的500余种，新增和简并中药饮片一直沿袭传统的临床经验，这种经验积累需要很长时间，不便于实验，致使很多中药饮片的界定存在困难。如“一物多种”，也就是同一基原，因入药部位、炮制方法、存放条件与时间不同而为不同饮片，如生姜与干姜、鲜橘皮与陈皮怎样界定存放时间，桑的叶、皮、枝、果实为什么可作不同饮片入药？再如“多物一种”，如金（山）银花、南北大黄、南北五味子、南北柴胡、紫花与白花前胡却是同一饮片入药，特别是金（山）银花入药之争，至今尚无定论，严重影响到湖南省的金银花收益，包括制剂产品在内损失近150亿。因此中药饮片品种的归属研究是进行炮制原理研究的基础，是必须解决的基础问题。

1.3需建立炮制原理研究技术炮制原理是指药物炮制的科学依据和药物炮制的作用，亦探讨在一定工艺条件下，中药在炮制过程中产生的物理变化和化学变化，以及因这些变化而产生的药理作用的改变和这些改变所产生的临床效应，从而对炮制方法做出一定的科学评价。通过炮制，中药可以起到减毒增效、药性改变、矫味矫嗅、便于制剂成型的作用，其作用归纳为物理和化学变化。对于中药材物理性状的改变，如溶解性、粉碎性等的炮制原理易于探讨，主要是经过高温加热，经炒、煎、煮高温处理后中药材的主体分子结构遭到破坏，如结合水的逸出、大分子链的破裂、大分子的水解，从而改变中药材超分子主体的性质，便于其中“印迹模板”客体分子的溶出。对于中药材的化学变化，主要是客体分子的化学结构变化，经这种高温高湿处理，其中客体分子的“印迹模板”（主客体分子结合的有效原子基团空间点阵）将产生变化或影响，如减毒增效、药性改变的炮制原理可从毒性“印迹模板”客体成分化學变化得到解释，对于毒性成分或有效成分不明确的中药就不易解释，这主要是毒性客体分子的寻找问题，不是炮制技术本身问题，可采用中药定量谱学解决。对于炮制后四气、归经、升降沉浮的变化，特别是与中药复方配伍的变化，其炮制机制目前就更难阐明，也就是说目前还没有从中药生物超分子体化学原理及其对人体超分子“印迹模板”作用效应的机制建立起中药炮制品种的归属技术，制约了炮制原理的微观物质基础的深入研究。

1.4亟需规范炮制工艺和统一质量标准

目前《中国药典》只收载了部分药物的炮制规范，各省均有自己的炮制规范。没有规范的操作流程及具体的工艺技术参数，各地各法。加热炮制时间、温度、加热方式都不统一，直接影响了饮片的质量。长期形成的控制质量靠经验，无法真正保证质量控制的效果。造成“炒至色黄”、“有焦香气”等，这种凭感观来掌握的“标准”在实践工作中难以统一。因此建立定量的炮制火候技术显得尤为重要。这样才能从源头上实现精确炮制，定量控制中药饮片质量，制订出稳定可控的质量标准。

1.5亟需紧密联系临床实践和复方配伍中药炮制偏重于药物内部的调整和整体效应的协同，复方配伍也是药物外部或药物之间的调整和整体效应的协同。根据饮片临床疗效，展开中药临床药学研究，寻找到各味饮片独立的药效物质基础单元，也就是中药饮片赖以依存在的物质形式，亦超分子“印迹模板”单元。再据此进行中药复方配伍研究，揭示中药饮片在炮制时物质变化与临床效应变化规律，这样就能确定炮制的方法是否合理，即可以确定药物能否通过炮制起到减毒、增效、缓和药性、引药归经等作用。在这个研究过程中，中药超分子“印迹模板”自主作用规律、中药定量谱学（谱量学、谱效学、谱动学与谱效动力学）与网络动力学结合起来进行研究，才能寻找到饮片的药效物质基础“单元”。

综上所述，目前中药炮制所出现的一系列问题其本质上就在于缺乏现代化可操作的中医药理论作指导，去寻找到饮片“单元”的物质基础，亦超分子“印迹模板”，据此建立起饮片品种归属技术，建立起可量化的火候炮制技术，从而实现精确可控的中药饮片炮制。其中超分子“印迹模板”自主作用规律贯穿始终。

2超分子化学能诠释中药与人体的超分子“印迹模板”“气析”作用规律

中药与人体是一个由单分子、超分子、聚合超分子及巨复超分子构成的多级生物超分子体，包括主客体分子。在由小分子客体逐级构成人体有序超分子体的过程中，主体保留客体“印迹模板”孔穴通道结构得以与外界发生化学信息联系。亦人体在心脏搏血推动下，水为溶剂，溶于其中的各类客体“印迹模板”与组织器官主体的孔穴通道产生印迹作用，体现出共“印迹模板”各向异性的“气析“作用。具有相同（似）的“印迹模板”分子通道结构便构成了经络脏腑，主客“气析“作用便产生脏像；与之有相同或相似的“印迹模板”的天然分子便是中药有效成分；与之产生的“气析”作用便是中药药性理论和功效；相互配伍又能显著性地改变人体超分子“气析“作用，由此便形成了“理、法、方、药”的中医药基础理论。中药与人体的微观作用本质是超分子生物化学，遵循自然界“分子社会”交流规律。宏观上这种“气析”作用体现“分子社会”属性，可用生物物理化学的热力学、动力学、分子拓扑状态函数表征；可用中药定量谱学（谱量、谱效、谱动与谱效动力学）、网络药理学和社会拓扑学进行研究。因此，中药炮制学科的问题可依据中药对人体的超分子“印迹模板”“气析”作用进行研究和解决。

3解决中药炮制技术问题的对策

3.1加强文献研究，了解中药炮制工序的演变轨迹，结合临床中药学研究，以超分子“印迹模板”（药素）自主作用为主线，寻找到饮片的药效物质基础“单元”众所周知，中药饮片品种的形成是基于长期的临床实践，主要靠经验积累，不便展开科学实验，这主要是由于没有建立起现代化的中医药基础理论。前期作者团队全面阐述了中药与人体经络脏腑的超分子“印迹模板”自主作用规律，并提出了完整的中医药理论现代化框架图，据此可展开中药炮制技术的研究，首先应解决中药饮片归属的研究技术，其中最重要的就是临床饮片的物质基础单元属性，亦超分子“印迹模板”（药素）属性的研究，可采用中药超分子、定量谱学与网络药理学相结合的技术进行研究建立起饮片品种归属的研究技术。如甘草临床上多用炙品，但甘草汤、桔梗汤中用生品，取其清热解毒，甘缓利咽。古代甘草的炮制方法十分丰富。不加辅料的炮制方法有清炒、清蒸、煅法等，加辅料的炮制方法有酒炙、醋炙、盐炙、蜜炙、药汁炙、油制、米炒、麸炒等。现代甘草的炮制方法有多种，即甘草、蜜甘草、炒甘草，其中甘草、蜜甘草最为常用。在了解上述甘草炮制的沿革后，主要研究甘草、蜜甘草的物质基础差异。结合甘草的天然超分子特点，在加入蜜炒后其中的客体分子发生了哪些变化，蜜在甘草超分子作用下的成分发生了哪些变化，从而确定两者的物质差异，再进行甘草饮片的超分子“印迹模板”特征、谱效动力学、网络动力学及临床药学研究，最终确定甘草、蜜甘草的饮片物质基础“单元”特征。

3.2建立中药饮片品种的确定方法在临床作用物质基础“单元”的基础上，根据中药客体成分与人体经络脏腑的“印迹模板”自主作用特点，建立中药饮片超分子“印迹模板”印迹分析与中药定量谱学、网络动力学相结合的临床前的生物“异质等效”性品种确定方法，可解决“一物多种”、“多物一种”的中药入药和炮制工序问题，如金（山）银花的入药纷争，桑、姜等中药的不同部位、不同时间、不同炮制技术获得的各种饮片的人药问题。

3.3阐明炮制机制，确保炮制品质量

根据生物超分子化学，从主客的化学键的作用角度建立中药炮制技术。首先研究超分子体主客间键的作用形式，包括离子与离子（100～350 kJ·mol^-1）、离子与偶极（50～200 kJ·mol^-1）、偶极与偶极（5～50kJ·mol^-1）、范德华力（5kJ·mol^-1）、固体中紧密堆积与疏水效及氢键（4～120 kJ·mol^-1）、芳环的堆集（0～50 kJ·mol^-1）、阳离子.（5～80 kJ·mol^-1）、阴离子.（4 kJ·mol^-1）等非共价作用力及其影响因素，再結合中药的特点研究特定炮制工序对中药超分子体中客体分子的影响规律，亦各种炮制方法对超分子主客体分子有何影响，最终对客体分子的“印迹模板”有何损害？溶出有何影响？对与人体经络脏腑的“印迹模板”空穴结构自主作用有何影响？从而创立起以中药超分子“印迹模板”影响为核心的中药炮制原理研究技术。如“逢子必炒”的炮制技术就是经过炒制使种子类中药的表皮细胞遭到破坏，种子内的水分逸出，即种子细胞的超分子主体结构改变，与之结合的客分子在溶解时易于解吸溶出，从而增加药物客体有效成分的溶出，可通过主客体间作用键的改变研究其炮制规律。另如“炒炭存性”的原理可理解为：以炒中药材主体分子的炭为主（客体也变化），以存客体分子的性为辅（主体炭化也产生止血作用）。研究时应以有毒中药的炮制机制研究为主，重点放在毒性成分不明确的中药的炮制机制的探讨，阐明其炮制方法的减毒增效的科学内涵。如川乌、草乌、附子等的炮制，通过研究主体对客体成分产生化学变化的影响规律而得以实现，由于受到主体包裹影响，需要加入辅料长时间加热炒、煮才能使客体毒性成分化学反应达到要求。在研究时可结合植物分类学的知识，用科属种的理念类推炮制机制的相似性。比如天南星科中药可以借鉴半夏白矾制的炮制机制，大戟科中药可以借鉴甘遂醋制的炮制机制，这是因为相近科属往往具相似的超分子体性质，有相似的主客体“印迹模板”作用形式，采用类似的方法就能够奏效；同时还需借用超分子“印迹模板”自主作用原理研究辅料与中药的作用规律，阐明“配伍炮制”、“炮制配伍”、“炮制与用法用量”等“炮制与药性”的相关性。在研究时，还应建立定量的炮制火候动力学数学模进行精确炮制，确保饮片的质量稳定可控。因此只有将中药超分子化学引入到中药炮制技术研究之中，可从本质上改观中药炮制理论，阐明炮制原理，明辨品种归属，消弭炮制纷争。

3.4建立规范化、标准化的炮制工艺与饮片质量

根据中药炮制的工序，运用化学动力学方法，结合数学建模，研究中药“印迹模板”的炒、蒸、煮、炙、煅、霜等制法的火候的定量表征和测定技术，设计信息炮制机械从而达到精确炮制的目的。如炒制法，就可根据质量稳定性方法，利用多成分的化学动力学研究中药材生物超分子体中主客分子的非共价作用力的影响，建立定量的火候数学预测模型：另如加辅料制，还应增加辅料作用因素，从而建立中药超分子“印迹模板”的精确加工和辅料掺合修饰的可规范化、标准化的炮制制药技术。

3.5开启单味配方制剂饮片的研究

在建立完整的中药炮制理论与实验研究体系后，应展开单味配方制剂饮片的研究。关键点在阐明单复方配伍的化学成分差异规律，根据中药临床的药效物质基础“单元”建立品种归属研究方法，根据中药定量谱学理论，建立单复方剂量转换关系，最终建立集单味制剂饮片确定性与整体调配性于一体的中药单味配方制剂饮片体系。

4中药饮片炮制超分子技术的研究方法

基于前述中药与人体的超分子化学作用关系与中药炮制技术作用的分析，就可建立中药饮片超分子“印迹模板”法来研究中药炮制学，其主体思路包括：①建立各经络脏腑通道特征研究方法，建立最佳的“印迹模板”探针分子法：采用超分子化学研究方法阐明人体经络脏腑“印迹模板”通道结构，形成人体超分子生理学。②中药药性研究：建立中药分子结构“印迹模板”的分析方法，采用简化了的量子化学的分子拓扑学指数理论方法，如Wiener，Hosoya，Randic等分子指数量化研究其与分子结构性质，分析各中药分子与各经络脏腑“印迹模板”的匹配程度，根据现有的中药成分群结构与中药归经的关系经多元统计学得出各经络脏腑的选择性最强化学结构，初步解决中药归经问题；再根据各经络的分布走向，分析中药成分群的升降沉浮；再研究味蕾的超分子孔穴分子模板特征并将其与药物归经结果联系，则解决中药的五味问题；再结合中药毒性效应，阐明中药有毒无毒问题；最后将中药作用规律与生物热效应关系，解决中药四性问题。③中药功效研究：建立中医证的经络脏腑“印迹模板”（证素）研究方法，形成超分子病理学与诊断学；可采用印迹聚合物的波谱与显微方法进行研究，其中焦点在经络脏腑内部通道结构的测定技术；再研究与之相符合的中药成分“印迹模板”特征规律。④中药复方配伍规律研究：根据中医证经络脏腑通道“印迹模板”特征，结合单味中药成分群的“印迹模板”叠加规律，研究中药复方成分群“印迹模板”最佳组合规律，亦配伍规律。⑤中药微观物质基础及宏观状态函数的表征方法研究：采用中药免疫学建立中药免疫芯片高通量成分测定方法；结合超分子化学、化学动力学、化学计量学，建立中药成分群间微观作用关系研究方法；采用网络拓扑学建立中药成分与靶点间的网络作用关系；采用物理化学、生物化学方法建立中药药理宏观状态函数的表征方法，从微观超分子印迹与宏观数理表征的脏象作用阐明中药药理学学科理论与规律。⑥中药炮制的研究，运用上述中药与人体的超分子“印迹模板”自主作用原理展开中药饮片物质基础及归属单元、炮制原理和质量控制体系的研究，最终建立起基于超分子化学的中药制药技术体系。

因此，在进行中药炮制技术研究时，最重要的是要建立中医药超分子“印迹模板”研究方法，常用的方法有：量子化学方法、红外光谱方法、NMR光谱法、色谱法、吸附热测定法、表观分子量测定法、电镜扫描观察法、化学动力学法、网络拓扑学法、谱效动力学法。

综上所述，中药是基于中医药理论指导下所用物质的总称，中医药基础理论可用超化學进行诠释，中药的物质基础是基于与人体经络脏腑“印迹模板”相一致的成分群，中药炮制学就是研究炮制对中药主客分子化学变化及其与人体经络脏腑主体间按超分子“印迹模板”自主作用的规律，是研究加工生物界“分子社会”自主作用力的制药科学。以超分子“印迹模板”自主作用为核心，结合定量谱学、网络药理学，可建立中药饮片品种归属确定方法；结合定量火候数学模型建立精确炮制方法，两者结合将会构筑炮制机制明确、饮片质量稳定可控的中药炮制学理论。