复杂肠癌临床诊治策略之浅见

王志刚

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复杂肠癌临床诊治策略之浅见

王志刚

王志刚 上海交通大学附属第六人民医院胃肠外科主任医师，博士研究生导师，克利夫兰基金会医院结直肠外科访问学者（2007）。近年来主攻复杂肠癌多学科联合诊治。开设并领衔国内首个复杂肠癌多学科诊治整合门诊。通过MDT转化治疗、多手术科室联合攻关、联合脏器切除成功实施了多例局部晚期和复发肠癌患者结直肠肿瘤；通过全盆腔脏器切除、联合骶尾骨切除、盆底重建、血管重建、双造口技术使复发直肠癌患者延续了生命；通过肿瘤细胞减灭术、术中温热灌注化疗使腹膜转移患者显著延长了生存。学术任职：中国医师协会结直肠肿瘤委员会委员；中国抗癌协会大肠癌专委会青委；中国医师协会肠内与肠外营养学组委员等。承担两项国家自然基金课题，教育部、上海市科委和卫计委等课题多项，累计科研经费300万。

基于我国大肠癌高发的态势和众多局部晚期及复发肠癌病例的挑战，界定复杂肠癌的概念，有利于探索规范化结合个体化的多学科治疗策略。优化针对这类复杂肠癌的临床诊治策略，是提高大肠癌疗效的关键。本文旨在提出一些普遍性的原则供同道讨论，以期引发对大肠癌这一疾病的整体把握的思考，包括：平衡原则、动态原则、多维度评价体系、目标导向、慢病全程管理理念、MDT机制、如何看待指南等。提升对大肠癌这一疾病的全面认识和对病情的全程把控，才能实现当代医学模式下的肿瘤规范化、合理、适度、个体化的治疗。复杂肠癌治疗的理念充满哲学与医学思想的交融，既有方法论，也有辩证法，既有对生存的追求，也渗透着人文的关爱。

结直肠肿瘤； 诊断； 治疗； 策略

近年我国已进入大肠癌高发地区行列，并以年均4%的增幅攀升［1］。近10年，多学科专家组（multi-disciplinary team，MDT）模式的推动、基于指南的诊疗规范的推广、手术技术和器械的进步、化疗和靶向药物的发展、射频等各类局部治疗技术的普及，使得大肠癌的治疗总体水平有了显著提高。肿瘤分子分型的研究，使我们加深了对大肠癌这一疾病的认识，也引入了精准治疗的理念。

尽管如此，我国大肠癌的治疗仍然面临巨大的挑战，主要原因包括：相比欧美，我国首诊病例多数病期较晚，其中局部晚期和IV期肠癌比例高；我国直肠癌发病比例高，中低位比例高，因而保肛和功能外科要求高；大肠癌远处转移比例高；卫生经济发展水平地区差异大、医保政策差异大。以上挑战主要集中在一些临床治疗比较困难的病例，基于此，我们提出了“复杂肠癌”的概念，主要包括：局部晚期病例（超出常规手术切除范围、可能侵犯腹盆壁和临近脏器、甚至形成内瘘或脓肿、合并梗阻或出血、融合淋巴结转移等）；合并肝/肺转移；一次或多次复发病例；低位直肠癌需行低位、超低位甚至极限保肛手术；合并大肠其他疾病如炎性肠病、家族性息肉病、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤等；高龄、合并症多等高风险的肠癌病例等。

在上述复杂肠癌的诊治领域，技术的挑战和应对已有较多讨论。除了技术层面，对于疾病的整体把握至关重要，需要综合考量，相比技术而言，或许原则和策略讨论更加重要。因此，本文旨在从上述复杂肠癌诊治的宏观原则和全程管理角度，结合目前存在的问题倾向，分享个人浅见，请同道批评指正。

一、平衡原则

大肠癌的生物学行为相对良好，尽管如此，对于局部晚期和复发转移肠癌的诊治，无法采用一刀切的策略，没有哪个指南可以涵盖所有问题。自始至终，需要把握平衡的理念，这包括：生存预期和生活质量的平衡、局部控制和系统治疗的平衡、治疗风险和效益的平衡、规范化和个体化之间的平衡、生理创伤和心理承受的平衡、卫生经济学的考量和家庭承受能力的平衡，等等。这其中包含医学与哲学问题的思辨，治疗决策的讨论和选择必须兼顾社会伦理、患者意愿、家属预期、风险承受能力、经济承受能力等，单纯从医学角度考量显然是不全面的，也是不符合社会-心理-生物医学模式的。近年来基于指南的规范化治疗的推广，对我国结直肠外科医师的临床决策影响深远，比如在直肠癌的新辅助放化疗、肝转移癌切除、低位直肠前切除术的保护性造口等问题，在很多肠癌诊治中心得到广泛认可，而临床经验表明，这其中仍然存在颇多争议，如何选择可能从该治疗中获益的人群，才是问题关键，规范化的同时，必须兼顾个体化的考量。

二、动态原则

在大肠癌发展的不同阶段，治疗策略总是根据病情的演进适时调整，特别是由于这一疾病显著的异质性，不同患者对同一方案的反应千差万别，不可能有一套针对所有患者的统一固定的模式。随着化疗和靶向药物耐药性、毒副作用的出现、病灶演变、全身状态的改变，通过多学科的讨论，根据具体情况调整治疗目标，合理组合、序贯使用现有“武器”，才有可能实现对疾病较好的控制。随着经济的发展，靶向治疗近年来逐渐普及，但其疗效仍然是有限的，其在肠癌治疗中的地位不宜被夸大；治疗靶点的表型随着疾病的发展也可能出现变化，动态检测显然有助于更加精准的治疗。也许，在不久的将来，在疾病的不同阶段，可以采用循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）、循环DNA、病人派生异种移植（patients derived xenografts，PDX）等手段进行动态基因检测和肿瘤药敏检测，制定新的治疗目标［2］；液体诊断及其对疗效的预测可望成为新的临床策略［3］；大数据的分析对于筛选复发的高危人群可能成为现有TNM分期的重要补充。

三、多维度评价体系

肠癌病灶的评估是多学科讨论的前提。尽管有明确的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）及其改良版的评价标准，我们知道这一标准还是有相当的局限性的。需要我们临床工作中综合评价，具体问题具体分析，采用多维度的评价，才能做到尽量客观。临床上我们常常选择可测量病灶，应用各类影像技术跟踪评价。除了二维或者三维体积评价，还需要关注功能评价；除了可测量病灶外，还应考虑不可测病灶，比如腹水；除了看到目标病灶变化，还需要评价非目标病灶的改变［4］；除了评估病灶外，还要考虑病灶稳定的时间以及最佳评价时间；除了影像评价外，不可忽视血清标志物的变化，事实上CA199、CEA、CA125等指标变化的价值还没有得到充分解读［5］，常常遇到标志物变化与影像改变不符合的情况，多个标志物的不同趋势改变的组合价值，需要大数据的解析，联合影像资料的多维度评估，才可能更接近疾病的真实状态。当然，分期影像技术的发展也非常值得期待，其技术进步将早期发现所谓的亚临床病灶，更早的干预显然将提高疗效。

四、目标导向

疾病全面评估后，根据疾病进展的不同阶段和患者的全身状态，制定合理的治疗目标，是多学科讨论临床决策的出发点。治愈还是转化，姑息维持还是关怀治疗，这决定了治疗的强度、周期。制定这一目标，需要兼顾病灶的影像学证据、病人耐受性、疾病的临床表现、疾病进展的时间、病灶病理特征和分子分型、前期治疗的反应及耐药性等诸多因素。既要考虑现有指南或共识，也要有个体化的考虑。比如，对于分期为cT3N0M0的低位直肠癌患者，如果不考虑保肛手术，是否还有必要先行新辅助放化疗再手术，这显然值得商榷［6］。另外，随着肝脏外科技术的飞速发展，手术切除肝转移灶的技术挑战不断突破，使得不少肝外科医生对转移灶的切除指证逐渐放宽，然而切除肝转移灶的原则是以癌论治，而非以肝论治，如果忽视这一点，难免有过度治疗之嫌。治疗目标的确定，除了充分考虑医学疗效和风险外，还要求医生有足够的人文情怀，生存预期、创伤、生活质量、费用、病人尊严和意愿等因素必须综合考虑，有时外科医生必要的自知和谦卑，可能常常会避免手术刀这把双刃剑对病人不必要的伤害。

五、慢病全程管理理念

与晚期肠癌做斗争的过程，常常是一场“多兵种多武器”的持久战，可以理解为慢病全程管理的概念。持久战这个比喻，其实是让医生和病人都认识到，这个斗争是长期的，甚至是终生的，我们必须面对这个现实，制定阶段性治疗目标，攻克一个个“阵地”，或者是长期相持。从这种疾病全程管理的理念出发，有利于多学科团队科学地制定临床决策，有助于患者理性客观地面对疾病，配合临床治疗，树立对抗疾病的信心，既要避免治疗不足，更要防止过度治疗。这个理念决定了医生如何与患者沟通，决定了在疾病的不同阶段，如何运用不同的武器协同作战。看起来肠癌治疗的武器似乎很多，如手术、放疗、化疗、靶向治疗、介入治疗及射频治疗等等。但实际上，在肠癌治疗的某个阶段，我们可以选择的武器并不多，这还要兼顾到患者的年龄体力、耐受性，考虑到如何为下一步治疗创造条件，而治疗的结果往往难以精准预期，常常需要动态调整，如同战役中的排兵布阵，不同兵种的单用、联用、序贯、代价等等，都需要根据具体情况，综合权衡取舍。技术层面，还有很多的问题没有答案，比如，化疗加靶向的转化治疗，两药如何序贯，如何把握时间间隔最有利于其协同作用发挥等。

六、多学科机制

近年来，肿瘤MDT模式的价值已经得到广泛共识［7］。这一模式对肠癌而言，相比其他类型的肿瘤，更加值得推广，因为多学科的干预对其疗效的影响似乎最大。正因如此，这一模式近年来在我国肠癌治疗中得到了前所未有的推动。无论是病房的MDT讨论，还是整合门诊，亦或是MDT学术沙龙的形式，在提高我国肠癌治疗水平方面都发挥了巨大作用。

但是，限于医院各方面条件和不同科室医生的理念的差异，在MDT的推广过程中仍然存在较多的制约因素。比如，总体普及度不高，地区差异较大；有些多学科协作形同虚设，或者流于形式。事实上并非所有肠癌患者都需要多学科团队的参与，其中大多数早、中期肠癌的治疗有非常明确的指南或者共识，没有争议，只要按照指南按部就班地治疗就可以了，再组织多学科讨论显然就是医疗资源的浪费。肠癌多学科治疗更多的优势是体现在复杂肠癌的治疗领域，尤其是局部晚期和IV期肠癌的治疗，这类患者从中获益最大。至于多学科协作机制的形式，不一而足；重要的是，多学科之间的合作应该是实质性的、富有成效的。

七、如何看待指南

基于全球大肠癌大量的循证医学依据，形成了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、欧洲社会医学肿瘤学（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本大肠癌诊治指南。这些指南对结直肠肿瘤医生的临床诊治提供了清晰的路径和规范，其普及提升了结直肠肿瘤治疗的整体水平和质量。遵循这些指南，使得诊治有据可循，有规可依，临床策略及其评估相对同质化。但是，应该认识到，指南是动态更新变化的，是有时效性的，是基于一般原则的。指南的制定主要基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，然而，即使是影响指南的一些经典的临床研究，限于某些因素，其设计和实施过程常常也可能是有缺陷的。不同人群的基因库、药物代谢动力学反应不同，甚至不同地域的经济水平、医疗政策，都会影响指南的制定，因此，指南并非放之四海而皆准，规范化加上个体化的治疗可能是更好的策略。特别是结合我们国情，由于我国临床研究起步较晚，基本照搬国外指南，显然片面地强调指南是值得商榷的。可喜的是，近几年我国结直肠肿瘤专家领衔的RCT研究纷纷启动，不断在国际学术舞台上发出了中国医生“好声音”，期待更多国人数据的问世，并制定出适合国人的真正的中国版指南。

综上所述，如何科学地统筹复杂肠癌治疗中的各种手段，最大限度地改善患者生存和生活质量，是永无止境的课题。提升对大肠癌这一疾病的全面认识和对病情的全程把控，才能实现当代医学模式下的肿瘤规范化、合理、适度及个体化的治疗。复杂肠癌治疗的理念充满哲学与医学思想的交融，既有方法论，也有辩证法，既有对生存的追求，也渗透着人文的关爱。

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[ 3 ] Kidess-Sigal E, Liu HE, Triboulet MM, et al. Enumeration and targeted analysis of KRAS, BRAF and PIK3CA mutations in CTCs captured by a label-free platform: Comparison to ctDNA and tissue in metastatic colorectal cancer [J]. Oncotarget, 2016, 7(51): 85349-85364.

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Humble opinion on strategies for diagnosis and treatment of complex colorectal cancer

Wang Zhigang.
Gastrointestinal Surgery of Shanghai Sixth People′s Hospital, Shanghai 200233, China Corresponding author: Wang Zhigang, Email: surlab@hotmail.com

Based on the trend of high incidence of colorectal cancer in our country and the challenges of many cases of locally advanced and recurrent colorectal cancer, to define the concept of complex colorectal cancer is helpful to explore the standardized and individualized multidisciplinary treatment strategy. Optimization of clinical diagnosis and treatment strategy for the complex colorectal cancer is the key to improve the curative effect of the disease. This paper aims to put forward some general principles for the discussion in fellows, hoping to trigger thinking of the overall grasp for the colorectal cancer, which includes the principle of balance, the principle of dynamic and multi-dimensional evaluation system, goal oriented, concept of overall chronic diseases management, mechanism of MDT, how to view the guidelines and so on. Only if enhancing the comprehensive understanding of the disease and controlling the whole process of theillness, can we fulf i ll the standardization, reasonable, appropriate and individualized treatment of tumor in the contemporary medical model. The concept of the treatment for complex colorectal cancer is full of the integration of philosophy and medical thought, both methodology and dialectics, which is not only the pursuit of survival, but also permeated with humanistic care.

Colorectal neoplasms; Diagnosis; Therapy; Strategies

2017-01-13）

（本文编辑：关旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.02.001

上海市卫生局科技创新重点项目（No.20134024）；上海市自然科学基金（No.16ZR1449600）；上海交通大学医学院转化医学协同创新项目（No.TM201519）

200233 上海市第六人民医院胃肠外科

王志刚，Email：surlab@hotmail.com