首发原发性癫痫患者治疗前后脑静息态功能MRI对比研究

裴春梅， 高阳， 乔鹏飞， 牛广明

·中枢神经影像学·

首发原发性癫痫患者治疗前后脑静息态功能MRI对比研究

裴春梅， 高阳， 乔鹏飞， 牛广明

目的：应用静息态功能磁共振成像(rfMRI)的低频振幅比率(fALFF)技术研究首发原发性复杂部分性发作癫痫(CPSE)患者在治疗前后的脑局部自发活动特征及其与抗癫痫药物临床疗效的关系。方法:14例CPSE患者和14例性别、年龄、利手、受教育程度相匹配的健康志愿者(对照组)进行rfMRI检查，随后患者组规律用药，治疗12周后再次行MRI检查。计算每例受试者的全脑fALFF值，对患者组治疗前后的数据分别与对照组进行双样本t检验。结果:相比于治疗前，CPS患者治疗后发现双侧丘脑异常激活脑区消失，双侧扣带回、左侧角回异常激活脑区范围减小，而左侧顶下小叶激活脑区的范围变大，另外发现于双侧额叶、楔前叶、左侧楔叶有新的激活脑区(P<0.001，簇大小≥25个体素)。结论:fALFF技术rfMRI可观察原发性癫痫患者治疗前后的脑功能改变情况，为临床客观评价治疗情况及抗痫药物的疗效提供新的见解，也可为本病的病理生理机制的进一步研究开辟新思路。

原发性癫痫； 静息态功能磁共振成像； 低频振幅比率； 治疗效果

原发性癫痫患者的脑部无明显器质性或代谢性异常表现，其发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素相关，是以不同程度的自主神经症状、意识障碍和精神症状发作为主要表现的慢性神经系统疾病[1]，以脑部神经元超同步异常放电所引起的突发、短暂、反复发作的中枢神经系统功能失常为特征[2]。本病的病理生理机制复杂、临床表现多样化，目前为止，药物是其最常用及最主要的治疗手段，运用无创的磁共振检查技术评估药物疗效及神经系统病变的发展情况，可以对新药的研发和临床治疗提供客观的影像学证据。本研究运用静息态磁共振功能成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)结合低频振幅比率(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)算法，探讨癫痫患者治疗前后的脑功能改变情况及其与抗癫痫药物临床疗效的关系。

材料与方法

1.研究对象

2015年6月-2016年6月在本院诊断为原发性复杂部分性发作(the complex partial seizures，CPS)癫痫患者14例，男8例，女6例，年龄8～40岁，平均25.0岁。选择与患者组在年龄、性别、利手及受教育年限上相匹配的健康志愿者14例作为对照组。本研究得到了内蒙古医科大学医学伦理委员会的批准，所有受试者均签署知情同意书。

按照国际抗癫痫联盟(ILAE)2007年制订的诊断标准对癫痫患者进行分型，仅将临床判断为典型的原发复杂部分发作症状、且为首次发作的患者纳入本研究，排除病程和药物等因素对数据的影响。所有病例均经过临床经验丰富副主任以上医师详细的询问病史，结合相应的脑电图改变情况，最后确诊分型。所有研究对象神经专科检查无异常，无严重躯体疾病及并发症。常规脑MRI检查未发现明显异常。

2.实验过程

所有患者在治疗前及12周规范用药后分别行MRI检查。所用药物为临床常规使用的一线抗癫痫药物卡马西平。

使用GE Discovery 750 3.0T磁共振扫描仪。受试者平卧于检查床，佩戴防噪音耳机，保持安静清醒、闭眼及头部固定，尽量不进行特定的认知任务及思维活动，待受试者适应扫描环境后开始扫描。常规横轴面T1WI和T2WI。T2WI扫描参数：TR 6280 ms，TE 104 ms，层厚5 mm，间隔1.5 mm。T1WI扫描参数：反转恢复序列T1WI，TR 2825 ms，TE 24 ms，层厚5 mm，间隔1.5 mm。T1-3D BRAVO 序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，层厚1 mm，间隔0，激励次数0.5，层数176。静息态血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)成像采用GRE-EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，层厚4 mm，间隔0 mm，层数38，采集时间点256个，共采集9728帧图像。

本实验原始数据采用DPARSFA软件包进行预处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化、平滑(平滑核的全宽半高值为4 mm)、去线性漂移和去除协变量等，最后计算fALFF值。

3.统计分析

使用REST软件，采用两样本t检验对患者组治疗前后fALFF值与对照组进行比较，结果叠加在标准avg152 T1像上进行显示，取阈值P=0.001(未校正)，经过Alphasim校正，去除少于25个体素的区域(校正后P<0.001)，得到两组受试者的fALFF统计差异脑图。

结 果

治疗前患者组fALFF值较对照组显著增高的脑区为双侧丘脑、后扣带回及左侧角回、顶下小叶，显著降低的脑区为双侧内侧前额叶和前扣带回。治疗后与对照组比较，发现双侧丘脑的异常激活脑区消失，双侧后扣带回、左侧角回的异常激活脑区的范围减小，而左侧顶下小叶激活脑区的范围变大，另外发现于双侧额叶、楔前叶和左侧楔叶有新的激活脑区(表1～3，图1～2)。

表1 治疗前较健康对照组fALFF值增高的脑区

表2 治疗前较健康对照组fALFF值降低的脑区

表3 治疗后较健康对照组fALFF值增高的脑区

讨 论

静息态fMRI是近年来新发展起来的反映基础状态下自发性脑功能活动的成像方法[3]，而低频振幅分析方法是Zang等[4]首次开发并应用于静息态功能磁共振研究的数据处理方法，它反映的是大脑功能活动BOLD信号相对基线变化的幅度，选取频段在0.01～0.08 Hz的数据作为研究范围，从能量角度反映静息状态下大脑各区域自发活动水平的高低，神经元兴奋性及代谢性的强弱以ALFF振荡幅度的高低来说明[5]，基于这一原理来确定癫痫患者脑功能区的变化。但ALFF对生理噪声比较敏感，Zou等[6]在ALFF的基础上提出fALFF，即频段0.01～0.08 Hz的ALFF值与整个频段ALFF值的比值，这样可有效抑制大血管腔隙及脑室系统对测量结果的干扰，提高对自发性脑活动检测的特异性，能更好地反映大脑功能网络特征。

图1 癫痫患者治疗前rs-fMRI，与对照组比较，fALFF值升高的脑区(暖色)主要位于双侧丘脑、后扣带回及左侧角回、顶下小叶，fALFF值降低的脑区(冷色)主要位于双侧内侧前额叶和前扣带回。R：右侧；L：左侧。

本研究结果显示，CPS患者治疗前与健康对照组比较，fALFF显著增高的脑区为双侧丘脑、后扣带回及左侧角回、顶下小叶，显著降低的脑区为双侧内侧前额叶和前扣带回。本组研究结果与文献报道的研究结果基本一致[7-8]。这些区域基本呈对称性分布，个别不一致的脑区可能与年龄因素、性别以及研究方法的不同有关。以上广泛区域的大脑活动异常，再次验证了癫痫活动是在广泛的神经网络异常的基础下起始和播散的。

本研究中癫痫患者治疗后与对照组比较，发现双侧丘脑异常激活脑区消失，后扣带回、左侧角回的异常激活脑区范围减小。丘脑是大脑中最重要的感觉传导接替站，它由不同的灰质核团组成，各核团作用不同，有研究证明其对痫性活动起到起始易化和扩散的作用，当癫痫源被诱发时其主要表现为对部分性发作的影响[9-10]。后扣带回主要参与记忆活动的调节[11]，也是构成癫痫活动颅内传播网络的重要组成环节，当癫痫发作时它的代谢活动也会增强，此过程会影响其本身功能的发挥，这也很好地解释了当患者癫痫发作时出现的意识模糊、中断现象，长期反复发作后可逐步发展为健忘症等精神疾患。语言障碍是癫痫的常见症状[12]，角回是人类视觉性语言中枢，又称阅读中枢[13]，此中枢受损与癫痫患者认知语言功能障碍相关。本实验中发现治疗前患者上述脑区明显激活，神经元兴奋性增强，认为痫样放电的调节和传播与这些脑区功能异常直接相关。治疗后发现这些脑区的激活区域明显减小或消失，提示这些脑区的异常激活已经逆转或正在转归，张静等[14]在研究儿童良性癫痫脑电图特点及其治疗前后与认知水平的相关性分析中显示治疗后的患儿放电较治疗前明显减少，治疗后的脑电图有明显的好转，结合本实验结果说明经抗癫痫治疗后大脑异常活动确实会有实质性的改善。

图2 癫痫患者治疗后，与对照组比较，fALFF值升高的脑区(暖色)主要位于左侧角回、顶下小叶、双侧后扣带回及双侧额叶、楔前叶和左侧楔叶。R：右侧；L：左侧。

本组实验结果中显示在治疗后仍有部分区域(双侧后扣带回、左侧角回)可见到极小范围的激活，我们认为它未完全逆转或仍有活动。此外，与对照组比较，治疗前患者的顶下小叶有明显的异常激活区域，而经过12周治疗后，发现左侧顶下小叶激活脑区有扩大趋势。顶下小叶损伤与记忆能力受限相关，张宗平等[15]报道顶下小叶损伤的患者有较明显的记忆障碍，记忆商明显低于对照组。综合分析结果中的未逆转区及左顶下小叶的异常扩大区域，笔者猜测可能有两方面原因：其一可能是长时间的癫痫发作导致脑细胞缺氧而使其出现不可逆的损伤，这也许是原发性癫痫的本质性改变，也可能成为日后复发的神经基础；其二可能与长时间药物治疗的作用有关，其药理学作用机制还需我们进一步研究探讨。

本组研究结果还显示，CPS患者治疗前与健康对照组比较，fALFF显著降低的脑区为双侧内侧前额叶和前扣带回，治疗后发现上述异常脑区消失或范围减少，而双侧额叶、楔前叶和楔叶出现新的激活脑区。Raichle等[16]在研究中发现了“默认网络(default mode network,DMN)”系统，而本研究显示治疗前癫痫患者的双侧内侧前额叶和前扣带回的活动被抑制，而治疗后上述抑制脑区恢复，反而双侧额叶、楔前叶和左侧楔叶有新的激活脑区，这些脑区属于或靠近DMN 脑区，笔者认为痫性活动作为一种大脑神经元的异常放电活动，当其发生并扩散传播导致大脑活动异常时，同样可以对DMN的活动产生抑制作用，导致该网络活动的负激活，而当其治疗后处于正常状态时默认网络保持其较高的活性，它们的激活可以理解为静息时默认网络的正常激活。这些结果进一步说明大脑痫性活动灶的减少或逆转。

病例随访中也证实患者在经过一段时间的治疗后不再发作或偶有轻微的小发作。说明抗癫痫药物的治疗在改善症状的同时也部分逆转了异常的脑功能。Jansen等[17]运用功能磁共振成像对采用托吡酯治疗癫痫所致认知语言障碍的患者进行研究，结果显示治疗组较对照组于前额叶有明显的激活区，表示药物对患者大脑功能起到治疗作用，与本研究结论一致。

目前运用功能磁共振成像技术检测癫痫治疗前后的脑神经网络异常的对比研究报道极少，为了避免药物及病程对结果的影响，本组实验对象严格控制为癫痫首发患者，使用fALFF分析技术对整个大脑的数据进行分析比对，这些是本实验的创新之处，这样可以更好地揭示患者治疗前后的脑功能改变，有助于临床客观地评价患者的治疗情况及抗癫痫药物的疗效，更将有助于进一步对癫痫的复杂病理生理机制进行探索和研究。

本研究的不足之处是病例数较少，而且实验设计中也未对患者的年龄、性别和受教育程度等因素进行分层分析，实验结果的可信度尚需进一步分组重复研究来验证。此外，fALFF技术虽然检测范围可以覆盖全脑，但其信息单一，特定脑区的功能特征有可能被忽视。今后需要进一步扩大样本量，采用多模态功能成像技术进行综合分析，使结果更具有可信度[18]，切实为临床及科研服务。

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A comparative study in patients with first-episode idiopathic epilepsy before and after treatment using resting state magnetic resonance imaging

PEI Chun-mei,GAO Yang,QIAO Peng-fei,et al.

Department of MRI,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China

Objective:Using fractional amplitude of low frequency fluctuation (fALFF) technique in resting state functional MRI (rfMRI),to study the characteristics of local spontaneous brain activity in patients with primary complex partial seizures epilepsy (CPSE) before and after treatment and its relationship with the clinical curative effect of anti-epileptic medicines.Methods:Fourteen CPSE patients and fourteen gender-,age-,handedness- and education-matched healthy subjects as controls were enrolled.All underwent rfMRI examination.Then,the patients took antiepileptic medicines regularly,and underwent rfMRI again 12 weeks after.fALFF values of the whole brain in both patients group and control group were calculated,ttest was used to compared between the two groups as well as between before and after treatment in the patients group.Results:Compared with the CPSE patients before treatment,disappearance of the abnormal brain activation areas in bilateral thalamus or decrease of the abnormal brain activation areas in bilateral anterior cingulate gyrus and left angular gyrus could be revealed.However,the activation scope of left inferior parietal cortex was larger than before.Additionally,new brain activation area could be assessed in bilateral frontal lobe,precuneus and left cuneus (P<0.001，cluster size≥25 voxel).Conclusion:Brain functional changes in patients with primary epilepsy before and after treatment could be revealed with fALFF technique in fMRI,which provided new insights for the objective evaluation of the theraputic effect of anti-epileptic medicines in clinical practice,also provided new thinking for the patho-physiological mechanism of the disease.

Idiopathic epilepsy； Resting state functional magnetic resonance imaging； Fractional amplitude of low frequency fluctuation； Theraputic effect

010050 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院磁共振室(裴春梅、高阳、乔鹏飞、牛广明)；010050 巴彦淖尔，内蒙古巴彦淖尔市医院影像科

裴春梅(1989-)，女，内蒙古巴彦淖尔五原人，硕士，住院医师，主要从事脑功能成像技术的应用研究工作。

牛广明，E-mail：cjr.niuguangming@vip.163.com

2015年内蒙古自治区科技计划项目(20150032)；2016年内蒙古自治区自然科学基金项目(2016MS0851)

R445.2； R742.1

A

1000-0313(2017)04-0360-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.014

2016-11-06

2017-01-20)