中医药预防乳腺癌化疗所致恶心呕吐效果的系统评价

张慧敏+吴加花+陈旭珊+魏宁+吴小婉

[摘要] 目的 评价中医药预防乳腺癌化疗所致恶心呕吐的效果及安全性。 方法 计算机检索Cochrane library、JBI library、PubMed、Web of Science、OVID、EMBse、中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间截止到2016年9月，结合手工检索收集关于中医药预防乳腺癌化疗所致恶心呕吐效果的随机对照试验。2名研究者独立评价文献质量，并提取资料，应用RevMan5.3软件对符合质量标准的文献进行Meta分析。 结果 纳入13项RCT试验，Meta 分析结果显示，中医药预防急性呕吐的有效率差异无统计学意义[OR = 1.40，95%CI：0.88～2.22，P = 0.16]，预防延迟性呕吐有效率高于西药组[OR = 3.96，95%CI：1.98～7.89，P < 0.0001]，差异有统计学意义。单纯中药预防恶心呕吐的全程疗效没有明显优势[OR = 2.25，95%CI：0.92～5.52，P = 0.08]，中药+西药优势明显[OR = 3.79，95%CI：2.51～5.73，P < 0.000 01]。不良反應中便秘与腹部不适发生率差异均无统计学意义（P > 0.05）。 结论 中医药结合西药预防乳腺癌化疗所致的迟发性恶心呕吐安全有效，值得临床推广。

[关键词] 中医药；化疗；恶心呕吐；系统评价

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（a）-0085-06

Efficacy of traditional Chinese medicine on chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients： a systematic review

ZHANG Huimin1 WU Jiahua2 CHEN Xushan1 WEI Ning1 WU Xiaowan1

1.College of Nursing， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510006， China； 2.Department of Galactophore， Guangdong Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510006， China

[Abstract] Objective To assess the efficacy and safety of traditional Chinese medicine （TCM） on chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients. Methods A computerized search was conducted by using Cochrane library， JBI library， PubMed， Web of Science， OVID， EMBse， CNKI， Wanfang database， VIP database and CBM database until September 2016. Combining with manual searching， relevant articles were selected. After evaluating the quality of included studies and extracting the data， RevMan5.3 was used to perform a Meta-analysis. Results 13 RCT trials were included and Meta-analysis showed that the efficacy of TCM on acute chemotherapy-induced nausea and vomiting was not significanty higher than the antiemetics [OR = 1.40， 95%CI： 0.88-2.22， P = 0.16]， that of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting was significantly higher [OR = 3.96， 95%CI： 1.98-7.89， P < 0.0001]. Subgroup analysis revealed that the efficacy of combining TCM with antiemetics [OR = 3.79， 95%CI： 2.51-5.73， P < 0.000 01] was better than TCM only [OR = 2.25， 95%CI： 0.92-5.52， P = 0.08]. The risk of constipation and abdominal discomfort was not significant compared with the antiemetics group （P > 0.05）. Conclusion It is efficacy and safe to use TCM combined with antiemetics on delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chemotherapy； Nausea and vomiting； Systematic review

乳腺癌發病率位居女性恶性肿瘤第1位，且呈上升趋势，严重危害女性健康[1]。抗肿瘤药物治疗是常见的治疗方法之一，但化疗所致的恶心呕吐（CINV）仍被认为是乳腺癌化疗患者最担心的不利影响之一，严重影响其生活质量及治疗依从性[2-3]。化疗后24 h内发生的恶心呕吐为急性CINV，24 h后发生的为延迟性CINV，通常持续6～7 d[4]。现代医学多采用5羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂控制恶心呕吐，但效果并不显著[5]。补充和替代疗法作为辅助疗法控制CINV越来越受重视，而中医药疗法就是其中一种[6]，但是临床干预的具体时间、方法、中药处方差异较大，使用中药的效果尚存争议，本研究根据Cochrane 系统评价方法，收集中医药预防乳腺癌患者CINV的临床随机对照试验进行系统评价，寻找最佳证据，为预防控制乳腺癌患者化疗所致的恶心呕吐提供理论指导。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Cochrane library、JBI library、PubMed、Web of Science、OVID、EMBse、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间截止到2016年9月，语种限定为中、英文。主题词与自由词检索相结合，中文检索策略为“#1 AND #2 AND #3# AND #4”其中#1=中药OR中医药OR草药OR中草药OR中成药、#2=乳腺癌OR乳癌OR乳腺肿瘤、#3=恶心呕吐、#4=随机对照。英文检索策略为“#1 AND #2 AND #3 OR #4 AND #5”，其中#1=Chinese medicine OR Chinese traditional medicine OR Chinese herb、#2=breast cancer OR breast tumor OR breast neoplasm、#3= nausea、#4= vomiting、#5=RCT，并手工检索纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 按照PICOS原则[7]进行标准结构化：①研究对象：诊断为乳腺癌，术后行一期化疗的患者；②干预措施：干预组采用中药止呕，同时可有或无西药止呕治疗；③对照措施：观察组采用西药止呕；④结局指标：急性呕吐疗效、延迟性呕吐疗效、恶心呕吐全程疗效、不良反应发生率，至少有其中一项；⑤研究类型：随机对照或半随机对照试验。

1.2.2 排除标准 ①非中药止呕与西药止呕比较的研究；②术后需放疗的患者；③未报道临床结果；④重复报告。

1.3 文献数据提取和质量评价

1.3.1 文献数据提取 由2名经过培训的研究者独立提取数据，提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、试验组和对照组措施、结局指标等，若资料不全则联系原作者补齐。2名研究者交叉核对数据提取表，遇到分歧则由第3名研究者决定是否纳入该文献。

1.3.2 质量评价 2名经过培训的研究者采用Cochrane风险偏倚评价标准[8]独立评价纳入文献质量，再交叉核对。评价内容包括：随机序列产生方法、分配隐藏法、对研究对象和干预实施者施盲法、对结果测评者施盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行合并分析。结局指标采用比值比（OR）为效应量，均以95%的可信区间（CI）表示。应用χ2检验分析异质性，若P ≥ 0.05、I2 ≤ 50%，则不存在异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析，否则采用随机效应模型分析。绘制漏斗图并通过begger检验评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检后获得相关文献141篇，经逐层筛选最终纳入13项RCT研究，共930例患者。其中中文献13篇[9-21]，英文文献0篇。文献筛选流程和纳入研究的基本特征分别见图1和表1。

2.2 质量评价结果

纳入的13篇文献均提及随机分配原则，但仅2篇文献[9，18]介绍具体随机分组法及分配隐藏法，其余11篇文献未报道具体方法；1篇文献[9]未实施盲法，其余12篇文献均未报道盲法；13篇文献结果的完整性均为低风险；5篇文献[9-10，12-13，18]选择性报告低风险；2篇文献[9，18]其他偏倚低风险，余11篇文献因信息不足，无法确定其他偏倚风险。

2.3 中医药预防乳腺癌CINV的Meta分析结果

2.3.1 急性CINV有效率

4项研究[9-10，12，18]报告了急性CINV有效率，各研究间不存在明显异质性（P = 0.33，I2 = 12%），故采用固定效应模型进行分析（图2）。Meta分析结果显示中医药与西药止吐药对比，在预防乳腺癌急性CINV差异无统计学意义[OR = 1.40，95%CI：0.88～2.22，P = 0.16]。

2.3.2 延迟性CINV有效率

3项研究[9-10，18]报道了延迟性CINV有效率，根据延迟性CINV发生时间（化疗后第2天，化疗后第5天）的不同进行亚组分析（图3）。Meta分析结果显示中药组各亚组有效率均高于西药组[OR = 4.17，95%CI：1.66～10.47，P = 0.002]、[OR = 3.71，95%CI：1.31～10.53，P = 0.01]。

2.3.3 全程性CINV有效率

10项研究[11-13，15-21]报道了全程性CINV有效率，根据试验组干预措施（单纯中药[12]，中药+西药[11，13，15-21]）的不同进行亚组分析（图4）。结果显示单纯中药较西药的疗效差异无统计学意义[OR = 2.25，95%CI：0.92～5.52，P = 0.08]，中药+西药较西药的有效率高于西药组[OR = 3.79，95%CI：2.51～5.73，P < 0.000 01]。

2.3.4 不良反應发生率

2.3.4.1 便秘 2项研究[10，13]报道了便秘的不良反应，2研究间不存在异质性（P = 0.53，I2 = 0%），采用固定效应模型（图5），结果显示两组间便秘的发生率差异无统计学意义[OR = 0.39，95%CI：0.14～1.12，P = 0.08]。

2.3.4.2 腹部不适 2项研究[10，13]报道了的不腹部不适的不良反应，2研究间不存在异质性（P = 0.73，I2 = 0%），采用固定效应模型（图6），分析结果显示两组间腹部不适的发生率差异无统计学意义[OR = 0.45，95%CI：0.18～1.10，P = 0.08]。

2.4 发表偏倚分析

如图7所示，倒置漏斗图略有所偏，begger检验结果显示，z = 2.68，Pr > |z|=0.007，提示存在一定发表偏倚。

3 讨论

CINV大致分为3类：急性CINV发生于化疗后24 h内，主要与血清素有关；延迟性CINV发生于化疗24 h后，可持续数天，与P物质有关；预期性CINV，常见于有既往化疗史，并出现严重CINV，下次与化疗药物相关的信息可以引起恶心呕吐发生。本研究纳入对象均为一期化疗患者，故不存在预期性CINV。Meta分析的结果显示中医药预防乳腺癌化疗所致的急性恶性呕吐的有效率较西药并无统计学差异（OR = 1.40，P = 0.16），而预防延迟性恶心呕吐的有效率高于西药（OR = 3.96，P < 0.0001），差异有统计学意义，这与廖冬[9]、郭智涛等[18]的研究结果一致。乳腺癌在中医属于“乳岩”范畴，中医认为脾肾亏虚、正气不足和冲任失调为乳腺癌发病之根，痰浊、气郁和瘀血为其标，而术后化疗耗伤正气，影响脾胃功能，致使脾胃运化失健，气血生化失源，出现恶心、呕吐。本研究中干预组选用不同中药处方如扶正和胃方、理中汤、益气养阴化浊汤等皆有益气健脾和胃，降逆止呕之效。但可能由于急性期中药吸收较慢，无法完全发挥药效，致使中医药预防急性CINV效果不佳。西医治疗中5-HT3血清素受体拮抗剂仍是临床上预防急性CINV最常用的止吐药，但对于延迟性CINV的疗效尚存在争议[22]。由此可见中医药联合西药预防CINV效果更佳，而本研究中单纯中药（OR = 2.25，P = 0.08）与中药联合西药（OR = 3.79，P < 0.000 01）预防乳腺癌CINV疗效的亚组分析结果也论证此点。

纳入的13项研究仅2项[10，13]报道有不良反应，其余11项研究均报道无不良反应发生。2项研究中共同的不良反应是便秘和腹部不适，其他不良反应如乏力、食欲不振、头晕等因无法进行合并，故未纳入研究。而Meta分析结果显示口服中医药的不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05），中药毒副作用小，较为安全。

本研究纳入的13个研究同质性较好，但仍存在一定局限性：①本研究纳入的大部分研究未报道具体随机、分配隐藏方法，未提及盲法，可能存在实施偏倚或测量偏倚。②尽管详尽检索策略，但未检索中、英文以外语种文献及未公开发表的灰色文献，同时漏斗图及begger检验显示本研究存在发表偏倚，这在一定程度上削弱了研究结果的可信度。③纳入研究的样本量较小，且研究对象均为亚洲女性，不利于结果推广。④3项研究报道了延迟性呕吐疗效，但测量时间不尽相同，仅化疗后第2天及化疗后第5天可以进行合并。⑤本研究对象均为初次化疗患者，口服中药预防CINV效果较好，若患者继续下一个疗程化疗，出现预期性呕吐，可能影响中药的摄入，进而影响疗效。

综上所述，中医药作为补充疗法，与西药联合使用运用于预防乳腺癌术后化疗所致的延迟性恶心呕吐效果较好，且经济安全。但患者在二期化疗中服用中医药的依从性及其疗效有待于进一步研究与探讨。建议今后开展多中心、大样本的高质量临床随机对照试验，规范结局指标的测量，进一步为中医药预防乳腺癌甚至是其他癌症患者化疗所致的恶心呕吐的临床实践提供证据支持。

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