缺血后适应对女性心肌梗死患者急诊冠脉介入后微循环障碍的预防

王晓微 李世强 王君英 李琰 任祝军 张志利 王宝石

·论著·

缺血后适应对女性心肌梗死患者急诊冠脉介入后微循环障碍的预防

王晓微 李世强 王君英 李琰 任祝军 张志利 王宝石

目的 探讨缺血后适应对女性急性心肌梗死(STEMI)患者急诊冠状动脉介入术(PCI)中心肌微循环障碍的预防作用。方法 就诊于医院诊断为首发心肌梗死的女性患者76例，随机分为缺血后适应(IPC)组和对照(CON)组，每组38例。所有患者均行PCI治疗，其中IPC组行缺血后适应术式。记录患者一般基线资料、术中资料、酶峰水平、心功能及随访不良事件。结果 IPC组三支冠脉的CTFC均高于CON组，IPC组术后TMPG 3级比例高于CON组，差异有统计学意义(P<0.05)；IPC组无复流/缓血流发生率明显降低，差异无统计学意义(P>0.05)。IPC组心肌坏死标记物酶峰水平低于CON组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后3d左心室射血分数(LVEF)水平差异无统计学意义(P>0.05)，院外1个月时IPC组LVEF水平高于CON组，2组患者各项不良事件IPC组发生率均低于CON组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 缺血后适应可以预防接受急诊PCI的女性STEMI患者心肌微循环障碍、提高患者心功能水平。

女性;急性ST段抬高型心肌梗死;急诊冠脉介入；缺血后适应术式；冠脉微循环

目前，急性心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)已经成为威胁人类生命健康的主要杀手之一，其发病率、病死率较高，严重影响居民生活质量，加重了医疗资源消耗以及社会的经济负担。急诊经皮冠状动脉介入术(primarypercutaneousintervention,PCI)作为目前开通梗死相关动脉的主要再灌注手段，在临床中已经得到广泛的应用和普及，取得较好的临床获益。然而，伴随着PCI的广泛应用，其在开通心外膜大血管的同时，可能对心肌细胞造成结构破坏和功能障碍，进一步加重心肌组织的缺血缺氧，即心肌缺血/再灌注损伤。心肌缺血/再灌注损伤可以进一步影响冠脉灌注，影响冠脉微循环的结构形态和功能，在微观层面上对已经缺血的心肌细胞造成二次打击，从而导致“无复流”或“缓血流”现象的发生。患者一旦出现无复流，将明显影响其预后及生存质量。研究表明，无复流与患者心肌梗死面积延展、心功能受损、心室重构、猝死等一系列不良事件的发生密切相关，一旦发生，无明显的治疗药物，因此对于无复流而言，预防的作用胜于治疗[1]。因此，如何降低心肌缺血/再灌注损伤，预防微循环障碍的发生和无复流现象，对于改善患者整体预后有着积极重要的意义。临床实践中已有一系列措施减少心肌缺血/再灌注损伤和无复流的发生率，其中缺血后适应(ischemicpostconditioning,IPC)术，即冠状动脉再灌注开始时对其进行短暂、重复的开通及再闭，随后恢复冠状动脉血流，可提高心肌对缺血的耐受性，已在临床中得到一定的应用[1]。本研究旨在评价IPC对女性STEMI患者急诊PCI术中心肌微循环障碍的预防作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年3月至2016年12月于中铁山桥集团医院住院治疗的76例首次首次发病的女性STEMI患者。入选标准：(1)持续心前区疼痛症状、且症状不缓解时间大于30min，经休息或舌下含服硝酸甘油片后胸痛症状无明显缓解；(2)体表心电图显示至少连续2个对应导联ST段抬高≥0.2mV(胸部导联)或0.1mV(肢体导联)，伴或不伴病理性Q波；(3)心肌损伤标志物，如血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高超过正常上限的2倍和(或)肌钙蛋白I(cTnI)阳性，伴动态演变过程；(4)患者于发病12h内就诊入院，接受急诊PCI治疗；(5)年龄<75岁。排除标准：(1)既往明确心肌梗死病史、PCI治疗史、冠状动脉旁路移植病史，既往已明确冠状动脉侧支循环形成；(2)心脏骤停、心原性休克或合并机械并发症；(3)已接受溶栓治疗；(4)严重凝血功能障碍、肝、肾功能不全；(5)主动脉夹层；(6)拒绝参与本研究、未签署书面知情同意书。试验设计方案通过中铁山桥集团医院伦理委员会批准，共入选76例患者，随机分为IPC组和对照组(CON)组，每组38例。

1.2 试验方法 所有患者入院后常规即刻完成十八导联心电图检查，评估生命体征，快速询问病史，并完成基本体格检查，给予镇静、止痛、心电监护等基本处置，完善术前常规实验室检查，包括血气分析、肾功能、心肌酶、cTnI、血常规、凝血常规、随机血糖、电解质等生化检查，并于术前给予阿司匹林300mg(德国拜耳公司，100mg/片)、硫酸氢氯吡格雷(商品名波立维，杭州赛诺菲-安万特公司，75mg/片)600mg、阿托伐他汀钙片(商品名立普妥，爱尔兰辉瑞制药有限公司，20mg/片)20mg口服。向患者家属告知并签署知情同意书后，即刻转入导管室行冠状动脉造影检查。所有介入操作均严格依照手术标准规范，由2名及以上心脏介入医师对结果进行分析及处理。取桡动脉途径，以2%盐酸利多卡因在穿刺部位进行局部麻醉，以Seldinger’s法穿刺成功后置入6F动脉鞘管，必要时更换为股动脉途径，鞘管内弹丸式注入肝素70～100U/kg，指引导管到位后首次测量活化凝血时间，术中注意补足肝素剂量，使其维持在250～350s。必要时给予替罗非班7μg/kg，之后以0.10μg·kg-1·min-1维持至术后36h，对血栓负荷较重的患者进行血栓抽吸。采用INNOVA4100造影系统(美国GE公司)行冠脉造影，确定冠脉病变位置及狭窄程度后处理病变。CON组患者于导丝通过病变后、再灌注开始前不施加任何干预措施，之后立即行常规操作置入冠脉支架；IPC组在导丝通过闭塞病变到达血管远端后，送球囊至闭塞处以小压力(4～6atm)扩张球囊，开通血管后迅速关闭30s，随后扩张球囊再灌注30s，反复通过球囊低气压充气/放气至少4个循环。术后行多体位造影，确保PCI操作成功。术后所有无禁忌证患者至少维持双联抗血小板治疗12个月，依诺肝素钠注射液(商品名克赛，杭州赛诺菲-安万特公司，0.6ml/支)1mg/kg,皮下注射,2次/d，根据患者具体情况选择替罗非班、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物，并调整药物用量。

1.3 观察指标

1.3.1 一般基线资料：收集患者急诊入院时的一般资料，包括年龄、吸烟史、高危因素(高血压病、糖尿病、血脂异常)，及实验室检查指标，包括CK-MB、cTnI、低密度脂蛋白、血肌酐等。

1.3.2 介入术中资料：记录患者入院-球囊扩张时间(door-to-balloon,DTB)、梗死血管分布、血栓抽吸情况、术中用药情况，记录入组患者病变血管的TIMI血流分级，支架置入后TIMI血流分级、校正TIMI帧数(correctedTIMIframecount，CTFC)、TMPG等指标，统计术中无复流和缓血流现象的发生率。

1.3.3 心肌损伤标志物：患者入院后静脉采血，应用美国强生公司Vitros5.1FS自动生化分析仪、Ortho-ClinicalDiagnostics试剂对患者心肌损伤标志物和cTnI进行分析。患者均于入院即刻、入院后第1个24h内每4小时静脉采血测定CK-MB及cTnI，第2个24h内每6小时测定，记录酶峰值。

1.3.4 心功能指标：患者术后3d及出院后3个月随访复查心脏超声，观察心功能左心室射血分数(LVEF)水平，发现组间及组内LVEF值随的变化情况。

1.3.5 随访主要心血管不良事件：随访院内及院外3个月患者心血管不良事件的发生情况，包括心原性死亡、严重心力衰竭、恶性心律失常、非致死性再发性心梗和靶血管病变重建。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 2组患者年龄、吸烟史、高血压、糖尿病和血脂异常等比较差异无统计学意义(P>0.05)，实验室检查指标(CK-MB、cTnI、LDL、血肌酐)差异无统计学意义(P>0.05) 。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 n=38

2.2 2组患者介入相关资料比较 2组患者接受介入治疗DTB时间、梗死血管分布、血栓抽吸例数、术中应用替罗非班例数、急诊PCI术中置入支架长度及内径指标比较2组差异无统计学意义(P>0.05)；术后TIMI 3级比例IPC组高于CON组，但差异无统计学意义(P=0.353)；IPC组三支冠脉的CTFC均高于CON组，差异有统计学意义(LAD:20.93±6.05vs.24.09±6.77,P=0.035;LCX:15.86±5.31vs.18.71±5.62,P=0.032;RCA:19.85±7.76vs.23.21±6.32,P=0.042)；术后TMPG3级比例IPC组高于CON组，差异有统计学意义(92.1%vs.71.1%,P=0.039)。见表2。

表2 2组患者介入相关资料比较 n=38

2.3 2组患者心肌坏死标记物酶峰水平比较IPC组明显低于CON组，差异有统计学意义[CK-MB:(359.01±139.20)U/Lvs.(435.16±157.30)U/L,P=0.03;cTnI:(67.71±19.84)ng/ml vs.(58.65±18.12)ng/ml,P=0.041]。

2.4 2组患者于术后3d及出院后随访1个月2组患者心功能LVEF比较 组内比较LVEF值随着时间明显提高，组间比较，术后3d时无差异[(44.20±5.19)%vs.(43.34±4.71)%,P=0.452]；而院外1个月时IPC组患者LVEF水平高于CON组[(49.96±5.05)%vs.(46.17±5.28)%,P=0.002]。

2.5 2组患者不良事件发生情况IPC组无患者发生心源性死亡，出现严重心力衰竭4例，出现恶性心律失常2例；CON组发生心源性死亡1例，严重心力衰竭5例，恶性心律失常6例，非致死性再发心梗1例，2组患者均未行靶血管重建治疗。2组各项不良事件IPC组发生率均低于CON组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者随访期间不良事件发生情况 n=38,例(%)

3 讨论

随着我国经济水平不断发展以及居民生活水平的提高，心血管疾病已经成为威胁人类生命健康的主要杀手之一，而急性心肌梗死的发病率、致死率、致残率逐年增加，严重影响患者的生存质量。据《2015中国心血管病报告》表明，近10年来我国急性心肌梗死病死率总体依旧呈上升趋势，截止至2015年，我国预计有心肌梗死患者约250万，且农村地区明显高于城市，农村病死率已达到68.6/10万人，城市地区为55.32/10万人，较2014年明显升高[2]。

STEMI的救治关键，即尽早开通梗死相关血管(infarct-relatedartery,IRA)，恢复心肌灌注，挽救濒死心肌，改善患者预后。近年来，随着PCI的普及、大规模临床研究的开展以及指南的制定和更新，PCI已经成为早期开通梗塞冠脉、恢复梗死心肌血供的有效再灌注策略，改善患者获益。然而，伴随着心外膜大血管机械性阻塞开通后，部分患者的心肌超微结构及代谢功能反而发生进一步的损伤，即心肌缺血/再灌注损伤。目前已有大量的基础、临床试验探讨心肌缺血/再灌注损伤的机制、预防及处理，较为公认的发生机制包括：氧自由基产生过多、钙离子超载、炎症细胞的激活、炎性因子的释放、血管内皮功能失调以及基因谱表达改变等。心肌缺血/再灌注损伤发生后，会对心肌细胞造成二次打击，严重影响患者的心肌灌注，造成微循环层面的灌注障碍，即所谓的“无复流”或“缓血流”现象。无复流一旦发生，将进一步影响患者心肌灌注、扩展梗死面积、加速心室重构，影响患者的临床预后[3]。“无复流”与患者心肌梗死面积延展、心功能受损、心室重构，甚至是猝死等一系列不良事件的发生密切相关。因此，如何降低心肌缺血/再灌注损伤，保护微循环，预防“无复流”现象的发生，对于改善患者整体预后有着积极重要的意义。

Zhao等[4]首次通过狗的急性心梗模型证实缺血后适应对于缺血心肌的保护作用，随后Staat等[5]第1次在临床实践中应用缺血后适应预防心肌缺血/再灌注损伤，结果证实与对照组相比，后适应组可以缩小心肌梗死面积，改善心肌灌注。此后，诸多临床研究证实，缺血后适应可以有效改善患者预后、降低心肌坏死标记物指标、提高心功能、降低恶性心律失常的发生[6-9]。Mewton等[10]研究结果显示，STEMI患者急诊PCI术中行缺血后适应术式可减少患者中的无复流的发生及微循环障碍的发生。而上述研究，均没有对性别进行亚组分析。长期以来，由于女性易合并自主神经功能紊乱且受情绪影响，人们倾向于认为女性患者更容易合并冠脉微循环障碍，而当患者合并缺血性心脏病时，其可能影响其预后。一项基于10个RCT研究的荟萃分析显示，缺血后适应术式对于年轻、男性患者的保护作用可能更为显著[11]。因此，本研究主要观察女性STEMI患者，评估缺血后适应术式对于女性患者冠脉微循环障碍的预防效果。

本研究结果证实，通过缺血后适应术式，女性患者的TIMI血流灌注、CTFC指标及TMPG评分IPC组均优于CON组，统计术中无复流或缓血流的发生率，结果证实，IPC组的无复流/缓血流发生率较低，从而证实，缺血后适应术式对于心肌微循环障碍有一定的预防作用。

目前对于后适应术式的具体操作流程仍有一定争议，(1)何时开始缺血后适应操作。研究证实，患者的预后与后适应的时间窗密切相关。缺血时间过长或过短都可能削弱后适应术式的心肌保护作用[12]。Kin等[13]发现如将缺血后适应延迟到再灌注1min之后再进行，将失去其心肌保护作用。因此，本研究中在球囊到位病变处后立即开始缺血后适应。(2)缺血/再灌注的循环次数还没有确切结论，Yetgin等[14]对643例接受急诊PCI的STEMI患者进行回顾分析发现，循环4次以上可以更有效的降低心肌坏死标记物水平，缩小梗死面积。因此，实践中更倾向于循环至少4次。另外，每个循环中缺血、再灌注各自的时长也有争议，有研究证实，再灌注时间递增组(再灌注时间逐渐增加，依次为10s、15s、25s、30s)效果由于再灌注时间递减组和等再灌注时间组[15]。临床中等再灌注时间策略应用仍然较多，本研究也选择应用等再灌注时间策略。由此可见，在实际手术操作中，缺血后适应术式仍有较多争议之处值得探讨[16]。

本研究还存在一定的局限性，入组的样本数相对较少，随访时间较短，在今后的临床实践中，需进一步观察缺血后适应术式的临床效果。在急诊冠脉介入治疗中，缺血后适应术式可行性强、操作简单，可以取得较好临床疗效，改善患者预后，降低不良事件的发生，应作为围手术期心肌保护的重要措施之一，值得推广应用。然而，现在对其具体机制、干预操作等细节问题尚存在一定争议，还需要大规模临床试验的证实。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.017

066200 河北省秦皇岛市，中铁山桥集团有限公司医院(王晓微、李世强、王君英、李琰、任祝军)；河北省秦皇岛市第一医院(张志利、王宝石)

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1002-7386(2017)09-1344-04

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