浅谈生物反应器在新型疫苗应用方面的优越性

刘翔宇

【摘 要】随着国家经济不断迅猛发展，我国在生物技术的发展上取得了显著的成就。根据国内近年生物工程药物产业化发展的现状， 结合当代利用生物反应器生产生物制品现状，本文展示了近年来生物工程疫苗的一些重大成就，并讨论生物反应器在新型疫苗应用方面的优越性。

【关键词】生物反应器；生物制药；疫苗

生物工程是20世纪70年代初期兴起的一门新兴的综合性应用学科。其包括五大工程，即基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和生物反应器工程。这些工程技术可以利用遗传操作定向改造生物体，生产基因工程菌株或转基因植物，具有巨大潜在价值，为新物种创造良好的生长与繁殖条件，并可进行大规模人工化培养，若充分发挥其内在潜力，可为人们提供巨大的经济效益和社会效益。

生物反应器是生物工程的一种重要生产方法，是指利用生物体所具有的生物功能，在体外或体内通过生化反应或生物自身的代谢获得目标产物的系统、细胞、组织器官等。生物反应器通常分为植物生物反应器[1]、动物生物反应器[2]、微生物生物反应器[3]等，转基因技术的发展使外源基因在不同的反应器中表达变成现实， 利用转基因植物、菌株作为生物反应器生产动物疫苗变成可能，与传统疫苗生产过程相比，因其具有生产便捷，安全性高，生产周期短等优点被广泛推崇。现今通过生物反应器已成功生产出人们所需要的具有活性的生物制品，如抗体。这些技术手段被进一步应用于工业化生产中。早在1992 年Mason 等利用植物反应器人类乙型肝炎表面抗原，之后又有许多相关的报道。目前，利用生物反应器开发新型疫苗已成为新的研究热点。

一、生物反应器开发新型疫苗的优越性

1.成本低，易于进行大规模生产

与传统疫苗相比，利用生物反应器生产的新型疫苗优越性明显。在利用基因工程等分子生物学手段对植物进行改造后形成了植物生物反应器，它可利用绿色植物生产具有活性的蛋白，植物抗原可引起免疫反应，而且细胞壁的存在可能会作为临时保护伞使其在为分泌物中稳定的存留，在肠道中溶解激发免疫反应，并可以起到缓释的作用。[4]而利用微生物反应器生产的基因工程菌同样可表达具有活性与免疫保护性的抗原蛋白，通过优化可进行大规模发酵，如蛋白，抗体等对纯度要求较高的大分子物质，改造后的生物工程菌株适合人工大规模培养，与传统疫苗的生产成本相比其成本大大的降低。类似于这样的植物反应器和微生物反应器生产的口服疫苗如果可以大规模的使用，对加快医学进展速度并简化防疫工作有重大意义。

2.生产周期短，产物利用价值高

现在各类传染病的肆意蔓延使得疫苗的开发迫在眉睫，如果我们可以利用生物反应器来开发新型疫苗，将大大提高疫苗的生产效率。基因工程菌生长周期短，很大程度上的节约生产时间，由于表达产物能在生物体或细胞内得到充分修饰且具有可遗传稳定的生物活性，所以表达出的代谢产物不需要在体外进行如糖基化修饰，磷酸化修饰等在体外耗时耗力的加工修饰。这样生产的疫苗纯度高，化学污染少，且纯化方法简单。一些利用细菌、细胞表达的外源蛋白由于在细胞内进行修饰加工从而获得免疫原性[5]，如布鲁氏菌中已分离出的具有免疫保护性的蛋白RSα，有实验结果已经证明在细胞内进行糖基化修饰后的蛋白免疫原性有明显的提高，并可以激发细胞免疫通路。我们可利用其特性进行生物工程疫苗的研究和开发，现今利用DNA重组技术进行微生物发酵工程来生产的医用药用蛋白已得到广泛的认可和推广。目前已有数十种外源基因在微生物、动物生物反应器中获得表达，以动物细胞作为生产活性蛋白的动物生物反应器已经变为现实，并显示出巨大的经济潜力。

3.生产的产品活性高，安全性好

基因工程改造过程中的植物和菌株等均有十分清晰的研究背景，确保其安全性好、可操作性高[6]。酿酒酵母生产出的蛋白对人体无害，且生产出的产品为食品级，可直接使用。动物生物反应器所生产的药物为纯的生物制品，在很大程度上避免了生物毒素的污染。现今，市场上已有利用生物反应器生产的蛋白产品，乳制品，其安全性高，活性与天然蛋白相比几乎无异。目前利用植物反应器开发的可食疫苗[7]也可称之为一种绿色食品，食用后通过激发人体免疫系统使人获得免疫，这些都为疫苗的生产提供了更加安全的生产体系，为疫苗的开发提供新的思路，而且利用生物反应器可将性状遗传到下一代，使外源蛋白可在后代中持续的表达，稳定性好。

4.生物反应器生产疫苗的应用前景广泛

哺乳类动物细胞生物反应器是最常用的生产无毒性的疫苗和蛋白等大分子物质工具。利用生物反应器不仅可以生产难纯化又稀缺的医用蛋白，同时也可生产人们所需活性的目的蛋白，用于研究实验为科研的发展奠定基础，加快生物技术的发展进程。

综上所述，目前由生物反应器生产的生物制品已经触及人类生活的方方面面，随着生物技术的发展，更加完善的生物反应器理论和实践方法的建立，生物反应器可以发挥更大的潜在价值，以便更有效地服务社会。也许有一天，患病的人只需要咀嚼蔬菜和水果就可获得免疫，甚至在母亲吃了生物反应器生产的疫苗后产生的抗体可通过胎盘传给胎儿或者通过哺乳传给婴孩。人们正期盼着新型疫苗的新突破，终有一天会实现这一畅想。

参考文献：

[1]张丹凤， 余自青， 吴锁伟，等. 植物生物反应器在分子医药农业中的应用[J]. 中国生物工程雜志， 2016， 36（1）：86-94.

[2]刘帅， 刘长青， 包阿东，等. 动物生物反应器建立的主要方法与技术[J]. 现代生物医学进展， 2008， 8（12）：2347-2349.

[3]佚名. 微生物反应器[J]. 技术与市场， 2007.

[4]杜小春， 何正权， 陈磊，等. 植物生物反应器表达药用蛋白研究新进展[J]. 中国生物工程杂志， 2008， 28（9）：135-143.

[5]陈雪静（综述）， 刘晓志（综述）， 常亮（审校）. 抗体药物免疫原性的研究进展[J]. 中国生物制品学杂志， 2013， 26（7）：1043-1046.

[6]武婕， 张晓雪， 余河水，等. 毕赤酵母工程菌高密度发酵研究与进展[J]. 中国生物工程杂志， 2016， 36（1）：108-114.

[7] 朱会英， 吴存祥， 胡宝忠，等. 利用植物生物反应器生产口服疫苗的进展[J]. 分子植物育种， 2004， 2（3）：443-448.