Toll样受体2与针刺穴位信息启动传导机制的作用研究进展

李璐,东贵荣,周艳丽,王婉娣



Toll样受体2与针刺穴位信息启动传导机制的作用研究进展

李璐1,东贵荣2,周艳丽2,王婉娣2

(1.浙江中医药大学附属第三医院,杭州 310005;2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)

综述Toll样受体2及针刺腧穴研究相关文献,分别从Toll样受体2生物学特性及其介导的信号通路与肥大细胞、针刺效应、神经-免疫-内分泌网络的关系等方面,探讨Toll样受体2在针刺穴位信息启动传导机制的相关性和作用。

针刺;针刺信息启动;Toll样受体2;综述

针灸治疗疾病的过程,是通过对人体经络腧穴的特定刺激,以激发机体自身调节系统,进而调节脏腑气血阴阳使之从失衡状态恢复至正常的生理平衡状态。腧穴是脏腑生理机能和病理变化的感受点和反应点,亦是针灸发挥最终效应的关键,是针灸的刺激点和治疗的基础。

针刺刺激是激发穴位“静息态”至“功能态”的关键环节。腧穴局部针刺信息激发、启动并进一步级联放大,最终将信息传导到靶器官发挥效应的机制是目前针灸腧穴研究的关键科学问题。针刺刺激作为一种外界刺激,其效应的产生最终都需通过细胞内的信息转导诱导基因的表达和级联效应的发生。笔者就Toll样受体2(Toll-like receptor 2,TLR2)及针刺腧穴研究的相关文献进行总结,综述探讨如下。

1 TLR2的生物学特性

Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)属于模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)家族,是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,也是连接非特异性免疫与特异性免疫的桥梁[1]。2011年诺贝尔生理及医学奖的一部分即授予了发现果蝇中的Toll基因能够参与宿主抵抗病原微生物反应的科学家Hoffmann及确立Toll样受体免疫学意义的科学家Beutler。至今已经发现哺乳动物Toll样受体家族有13个成员[2],其中在人类基因组中发现10个Toll样受体。TLRs是一类跨膜信号传递受体蛋白。通过对病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)的识别实现对病原微生物及其产物的固有免疫应答,以抵御病原微生物的入侵;同时TLRs也可以被内源性配体激活,内源性配体与组织损伤相关,通过坏死细胞产生、应激细胞分泌、和/或细胞外基质降解最终被释放,称为“损伤相关分子模式”(damage-associated molecular patterns,DAMPs)。

TLR2是TLRs家族成员中表达范围最广、识别病原微生物及其产物种类最多的分子之一,TLR2大量表达于单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞表面,研究表明在树突状细胞[3]和一些上皮细胞上[4]TLR2也有表达。TLR2分子属I型跨膜蛋白,可分为胞膜外区、胞浆区和跨膜区三部分。胞外段主要识别和结合各种内/外源性配体,外源性配体主要是来自病原体,如脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)、Pam3Cys等[5-6],亦可识别与组织损伤相关的内源性配体,如热休克蛋白(HSPs)[7]、高迁移率族蛋白1(HMGB1)[8]等。研究发现,TLR2可以识别炎性反应所致的组织损伤,如心肌细胞凋亡等[9]。而胞内段则负责信号转导,TLR2同其他Toll样受体家族成员(除TLR3之外)一样,所诱导的炎症反应都经过经典的TLR介导的依赖髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)的信号转导通路。而信号的特异转导则取决于TLRs的TIR功能域与下游接头分子的TIR功能域的特异相互作用。TLR2可使IRAK-4介导的IRAK-1发生自身磷酸化[10],然后与TRAF6相互作用,从而诱导两种不同的信号转导通路,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)和NF-kB诱导激酶(NIK),最终激活NF-kB,引起炎症因子等相关基因的转录表达。

各种免疫应答都是一把双刃剑。适当的免疫应答对机体有保护作用,有利于机体抗感染或组织损伤,但是过强的免疫反应有时则是不利于机体的。机体不仅存在Toll样受体信号通路的激活,同时还可对其进行负性调节,在适当的时候终止其信号的传导,避免产生过强的免疫应答或免疫反应,即Toll样受体信号通路的负调控。TLR2的调控受到胞外可溶性负调控因子[11]、跨膜负调控分子[12]和胞内负调控因子[13]等多途径的调控。

2 肥大细胞是TLR2激发启动针刺信息的物质基础

目前关于腧穴针刺信息的研究普遍认为与肥大细胞关系密切。

肥大细胞(mast cell,MC)是Ehrlich于1879年在大鼠体内发现的[14],目前对于MC的来源、功能、特点等均有较为深入的研究。MC起源于造血系统,造血干细胞中的肥大细胞前体可在结缔组织或其他组织中增殖分化成MC[15]。肥大细胞分布于结缔组织中,并广泛存在于小血管、淋巴管周围,主要有两种表现型,一种是颗粒明显、组胺含量高的结缔肥大细胞;另一种是颗粒少、组胺含量低的黏膜肥大细胞。自上世纪70年代有学者[16]提出肥大细胞与经络现象的假说后,肥大细胞与经络、腧穴、针灸作用机制的研究一直方兴未艾。研究发现[17-19],在大鼠和人体组织中,肥大细胞在穴区及经脉线区的分布密度远高于非穴区;针刺前后穴位处肥大细胞密度仍高于非穴处[20];且肥大细胞与神经末梢之间有“突触样”连接[21]。针刺作为一种刺激,产生的机械作用力作用于穴区,可导致穴区结缔组织中的胶原纤维变形[22],或针刺手法对细胞产生剪切作用[23],导致细胞液钙离子浓度增大[24],或作用于邻近的神经末梢,从而促使肥大细胞活化和脱颗粒,释放活性物质组织胺[25]、P物质(substance P,SP)[26-27],这些活性物质作用于邻近的肥大细胞和神经末梢组织,进而引起一系列的反应,将针刺的刺激效应信息一步步传递、级联放大,最终作用于靶器官或组织,形成针刺效应;有研究发现针刺信号可能是通过激活肥大细胞的功能,在胶原纤维介导下将信息经外周传到中枢[28]。肥大细胞被认为是针刺调节效应的重要因素之一。此外,有研究发现ATP、P2X受体通过肥大细胞传递针刺信号,针刺可使穴区组织细胞释放ATP并作用于细胞或神经末梢上的P2X受体以传递针刺信号于肥大细胞、其他细胞或调节通路,最终激活神经-内分泌-免疫系统,发挥针刺效应[29]。

TLR2大量表达于单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞表面,国内有研究证实,在鼠和人肥大细胞的mRNA水平和蛋白水平均能表达TLR1-TLR9,提示相关配体可通过TLRs激活肥大细胞产生应答[30]。另外,有研究发现TLR2的激活剂可以激活人的肥大细胞TLR2,使IL-4、IL-5分泌增加,以调节肥大细胞的防御反应[31-32]。这些研究都表明,肥大细胞是TLR2激发启动针刺信息的穴区物质基础。

3 针刺刺激可作为一种内源性配体激活TLR2

针刺作为伤害性刺激刺入机体,可使机体内的细胞产生炎性反应,通过施行提插、捻转等手法,会引起 穴位局部组织的肌梭旋转或提拉,造成组织细胞的损伤。有研究发现[33],针刺后有充血和局部水肿等炎症反应表现,并且可导致肥大细胞聚集和脱颗粒,促进炎性细胞释放细胞因子、一氧化氮、激肽、前列腺素类及ATP等,使其成为一个“炎性汤”的分子池,可以调节离子通道,并可以激活细胞内信号级联反应[34-35]。

TLR2可识别与组织损伤相关的内源性配体,如热休克蛋白(HSPs)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)等。研究发现,针刺后穴位局部产生的高迁移率族蛋白1(HMGB1)可作为配体与Toll样受体结合并激活相关信号通路[36]。

4 TLR2介导的信号通路与针刺信息转导的关系

细胞信号转导理论是近年来现代生物医学的前沿,细胞信号转导是胞外(外界刺激因子)或胞间的信息分子,作用于细胞胞膜或胞内受体后,跨膜转换形成胞内第二信使,经过其信号途径分级级联传递,从而引起细胞反应和诱导基因表达的过程[37]。细胞信号转导可以使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应,阐明细胞在增殖、分化、代谢及死亡等方面的表现和调控方式,具有重要的生物学意义。针刺作为一种外在的物理信号能直接激发细胞反应,其信号的转导是建立在蛋白质信号分子及其相互作用基础上的一个过程,这一过程从基因表达,到蛋白质功能发挥,蛋白质-蛋白质之间相互协调相互作用的一系列的信息反应[38]。通过一系列细胞内的信息转导诱导基因的表达,引起细胞生物学的一系列反应,从而使针刺信号启动、转导、级联放大。

TLR2与配体结合后,可通过胞内段的TIR功能域与下游接头分子的TIR功能域特异作用,进行经典的TLR介导的MyD88信号转导通路,或与其他信号通路交互作用传导,进而调节各种细胞因子和炎症因子等,使针刺信号启动、转导、级联放大,最终发挥针刺效应。

中国中医科学院针灸研究所朱兵团队通过一系列实验研究[39-40],认为穴位敏化的特征是神经源性炎性反应,由存在于“敏化池”中的炎性因子启动内源性调控生物学程序,并促发神经源性牵扯性疼痛,或同步激活神经源性炎性调控和内分泌-免疫调节等非特异性广谱稳态调节,亦可发生交感-感觉偶联,而交感-感觉偶联机制则与细胞内信号转导机制有关[41-43]。

5 TLR2与针灸效应

TLR2参与许多疾病的病理生理过程,包括肿瘤、过敏性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、传染性疾病、炎症性肠病、心血管疾病等。目前,关于TLR2与针灸的研究多集中于缺血/再灌注损伤、过敏性鼻炎、哮喘、抑郁、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等疾病。

封迎帅[44]研究艾灸对Hp胃炎大鼠胃黏膜保护的免疫学机制,结果显示艾灸预处理能降低外周血单核细胞TLR2、TLR4、CD14、MyD88 mRNA含量,降低NFkB含量,提示艾灸预处理保护Hp胃黏膜损伤的机制可能是通过与TLR2、TLR4受体结合后启动信号转导途径,减轻炎症因子的释放、清除入侵Hp实现的;张超男等[45]观察电针对急性痛风性关节炎大鼠踝关节滑膜组织中TLR2、MyD88蛋白的表达影响,结果显示模型组大鼠滑膜组织中TLR2、MyD88蛋白的表达明显增加,电针组与模型组比较,大鼠滑膜组织中TLR2、MyD88蛋白的表达降低,提示电针可能通过调节TLR2/MyD88信号通路以减轻急性痛风性关节炎的症状;陈渔等[46]观察电针对急性酒精灌胃后抑郁大鼠海马TLR2/4及炎性细胞因子表达的影响,结果显示电针可能通过下调大鼠海马组织中TLR2/4、IL-1b、IL-6、TNF-amRNA表达参与电针抗抑郁的机制;汪军等[47]采用大鼠手术创伤模型,观察电针对炎症反应的调节作用,结果显示脾脏TLR2/4 mRNA和蛋白在手术创伤后显著升高,而电针治疗可降低TLR2/4 mRNA和蛋白表达,提示电针治疗机制是通过调节手术创伤后TLR2/4的表达进而调节炎症反应而实现的。

以上研究结果表明,针刺可通过调控TLR2及其介导的信号通路实现针灸效应。

6 TLR2与针刺调节神经-免疫-内分泌网络的关系

现代研究发现腧穴的物质基础与神经、血管、淋巴管、结缔组织等密切相关[48]。现在普遍认为,神经-免疫-内分泌网络是针刺作用途径的一个重要组成部分,针刺效应与之有密切关系,在这一网络中,神经系统起着主导作用,内分泌、免疫系统则具有一定的调节作用。

有学者研究发现,针刺对巨噬细胞的数量和功能有调整作用[49],能够提高NK细胞活性[50]、改善T细胞亚群紊乱状态[51]等,增强了细胞和机体免疫功能;针刺还可以通过对细胞因子的调节,如g-干扰素[52]、IL-1b[53]、IL-6、TNF-a[54]等,纠正炎性反应,使机体恢复平衡状态。

Toll样受体信号通路与免疫应答关系密切,TLRs是连接非特异性免疫与特异性免疫的桥梁。针刺刺激可作为一种内源性配体激活TLR2后,通过TLR2介导的信号通路,通过正负反馈调控机体的免疫反应,最终调节机体功能,这为针刺效应的产生奠定了生物学基础。

7 小结与展望

综上所述,TLR2对针刺穴位信息启动传导机制的作用可能通过以下机制实现,针刺作为一种伤害性刺激刺入机体,可使机体内的细胞产生炎性反应,通过施行提插、捻转等手法,会引起穴位局部组织的肌梭旋转或提拉,造成组织细胞的损伤。组织损伤所释放的各种物质或因子作为内源性配体与分布于肥大细胞上的TLR2结合,TLR2是针刺信息激发启动的关键因子;之后,TLR2通过上游及下游因子在胞内进行信号转导,并通过复杂的信号转导通路网络,调节各种细胞因子和炎症因子等,通过正负反馈调控机体的免疫反应,在神经-免疫-内分泌网络的调节下,针刺信号得以转导和级联放大,最终发挥针刺效应(见图1)。这说明,TLR2可能是参与腧穴局部针刺信息激发启动的重要因子之一。

但是,目前对于Toll样受体及其介导的信号通路与针灸的研究多集中于针刺效应方面,对于针刺效应中腧穴局部的变化研究则较少涉及;针刺刺激对于腧穴局部TLR2及相关通路的影响又是如何的呢?又是通过什么途径将针刺信息激发启动传导的呢?这些机制目前研究尚未涉及。

因此,在今后的研究中,可应用细胞信号转导理论和方法,研究针刺对腧穴局部TLR2及其上下游因子的影响,进而探索Toll样受体信号通路在针刺信息激发启动机制中的作用,探索参与针刺信息激发启动的重要因子,以期阐明针刺是如何将穴区局部的物理刺激转变为有效的指令以调节相应的机体功能,即针刺信息激发-启动-传导-级联放大的作用机制。

图1 Toll样受体2与针刺穴位信息启动传导示意图

[1] Uematsu S,Akira S. Toll-like receptors and type I interferons [J].,2007,282(21):15319-15324.

[2] Takeda K, Akira S. Toll-like receptors[J]., 2007,14(12):1-10.

[3] Re F, Strominger JL. Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human dendritic cells[J].,2001,276(40):37692-37699.

[4] Hertz CJ, Wu Q, Porter EM,. Activation of Toll-like receptor 2 on human tracheobronchial epithelial cells induces the antimicrobial peptide human beta defensin-2[J].,2003,171(12):6820-6826.

[5] Serhan CN, Ward PA, Gilroy DW.[M]. New York: Cambridge University Press,2010:74-79.

[6] McCurdy JD, Olynych TJ, Maher LH,. Cutting edge: distinct Toll-like receptor 2 activators selectively induce different classes of mediator production from human mast cells[J].,2003,170(4):1625-1629.

[7] Zanin-Zhorov A, Cahalon L, Tal G,. Heat shock protein 60 enhances CD4﹢ CD25﹢ regulatory T cell

function via innate TLR2 signaling[J].,2006,116(7):2022-2032.

[8] Urbonaviciute V, Fürnrohr BG, Meister S,. Induction of inflammatory and immune responses by HMGB1-nucleosome complexes: implications for the pathogenesis of SLE[J].,2008,205(13):3007-3018.

[9] Frantz S, Kelly RA, Bourcier T. Role of TLR-2 in the activation of nuclear factor kappaB by oxidative stress in cardiac myocytes[J].,2001,276(7):5197-5203.

[10]Vives-Pi M, Somoza N, Fernández-Alvarez J,. Evidence of expression of endotoxin receptors CD14, toll-like receptors TLR4 and TLR2 and associated molecule MD-2 and of sensitivity to endotoxin (LPS) in islet beta cells[J].,2003,133(2):208- 218.

[11]Kuroishi T, Tanaka Y, Sakai A,. Human parotid saliva contains soluble toll-like receptor (TLR) 2 and modulates TLR2-mediated interleukin-8 production by monocytic cells[J].,2007,44(8):1969 -1976.

[12]O’Neill LA. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress[J].,2008, 226(1):10-18.

[13]Diehl GE, Yue HH, Hsieh K,. TRAIL-R as a negative regulator of innate immune cell responses[J].,2004,21(6):877-889.

[14]Kitamura Y. Heterogeneity of mast cells and phenotypic change between subpopulations[J].,1989,(7):59-76.

[15]Levi-Schaffer F, Shalit M. Proliferation and functional responses of bone-marrow derived mast cells after activation[J].,1993,148(2):435-443.

[16]宋继美.肥大细胞与经络现象[J].辽宁中医杂志,1977,4(2):59-61.

[17]林继海,任知春,阎爱华.人体皮肤经穴处结缔组织中肥大细胞的形态学和免疫组化的观察[J].河南中医,1989,9(1):2-6.

[18] 张迪,丁光宏,沈雪勇,等.经络穴位与肥大细胞相关性研究进展[J].针刺研究,2005,30(2):115-119.

[19]何俊娜,罗明富.针灸效应与经穴肥大细胞相关性研究概况[J].针刺研究,2007,32(3):214-216.

[20]Zhang D, Ding G, Shen X,. Role of mast cells in acupuncture effect: a pilot study[J].(),2008, 4(3):170-177.

[21]张保真,王俊明.人皮肤内神经-肥大细胞联接在经络线上的发现Ⅱ“传入性”神经-肥大细胞联接和伴同传出性轴突的薛旺细胞[J].神经解剖学杂志,1985,1(2):107-111.

[22]Yu X, Ding G, Huang H,. Role of collagen fibers in acupuncture analgesia therapy on rats[J].,2009,50(2):110-120.

[23]Langevin HM, Bouffard NA, Badger GJ,. Subcu- taneous tissue fibroblast cytoskeletal remodeling induced by acupuncture: evidence for a mechanotransduction-based mechanism[J].,2006,207(3):767-774.

[24]魏斐.剪切力作用下的肥大细胞内钙信号和脱颗粒研究[D].复旦大学,2011.

[25]杨威生.低阻经络研究Ⅳ:对经络生理学功能的推测[J].北京大学学报(自然科学版),2008,44(2):281-288.

[26]康婧青,张赛,郭义,等.穴位局部P物质与肥大细胞在针刺效应启动中作用的研究[J].上海针灸杂志,2014,33(11):1054-1058.

[27]胡雯雯,刘阳阳,郭义,等.针刺信息传导途径研究—针灸正常大鼠“足三里”穴对胸导管淋巴液量及其中组胺和P物质的影响[C].2011中国针灸学会年会论文集,2011:11-18.

[28]余晓佳,詹睿,黄红,等.手针与电针“足三里”穴镇痛效应的穴位传入机制差异性分析[J].针刺研究,2008,33(5):310-315.

[29]聂坤.P2X受体、ATP和针刺的信号转换[J].上海针灸杂志,2009,28(5):298-300.

[30] 杨海伟,宋为娟,魏韡,等.Toll样受体在肥大细胞的表达[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2010,4(1):17-21.

[31]Talreja J, Kabir MH, B Filla M,. Histamine induces Toll-like receptor 2 and 4 expression in endothelial cells and enhances sensitivity to Gram-positive and Gram-negative bacterial cell wall components[J].,2004,113(2):224-233.

[32]Okayama Y. Mast cell-derived cytokine expression indu- cedvia Fcreceptors and Toll-like receptors [J].

,2005,87:101-110.

[33]刘里远,彭安,邢秀宇.肥大细胞与针刺信息传递机制研究[J].北京师范大学学报(自然科学版),2005,41(5):522-525.

[34] Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain[J].,2000,288(5472):1765-1769.

[35] Lechner SG, Lewin GR. Peripheral sensitisation of nociceptors via G-protein-dependent potentiation of mechanotransduction currents[J].,2009,587 (Pt 14):3493-3503.

[36]席强,崔瑞,金光,等.穴位局部TLR4在针刺后穴位局部炎症反应中作用的初步研究[J].天津中医药,2015,32(2):88-92.

[37]Sirotkin AV, Schaeffer HJ. Direct regulation of mamma- lian reproductive organs by serotonin and melatonin[J].,1997,154(1):1-5.

[38]Alton G, Cox AD, Toussaint LG 3rd,. Functional proteomics analysis of GTPase signaling networks[J].,2001,332:300-316.

[39]朱兵.系统针灸学[M].北京:人民卫生出版社,2015:71 -134.

[40] 朱兵.穴位可塑性—穴位本态的重要特征[J].中国针灸,2015,35(11):1203-1208.

[41] Krupatkin AI. The use of sensory-sympathetic coupling indices for diagnosing of sympathetically maintained pain with laser Doppler flowmetry[J].,2012,38(2):73-78.

[42] Dawson LF, Phillips JK, Finch PM,. Expression ofa1-adrenoceptors on peripheral nociceptive neurons[J].,2011,175:300-314.

[43] Gibbs GF, Drummond PD, Finch PM,. Unravelling the pathophysiology of complex regional pain syndrome: focus on sympathetically maintained pain[J].,2008,35(7):717-724.

[44] 封迎帅.从eHSP释放与TLR信号转导途径探讨艾灸对Hp胃黏膜炎性损伤的干预机制[D].湖南中医药大学,2012.

[45] 张超男,黄学宽,骆言,等.电针对急性痛风性关节炎大鼠踝关节滑膜组织TLR/MYD88信号通路的影响[J].四川大学学报(医学版),2014,43(6):924-927.

[46] 陈渔,胡珊,王彦青,等.电针对急性饮酒抑郁大鼠海马 TLR2/4及炎性细胞因子表达的影响[J].贵阳医学院学报,2015,40(6):595-599.

[47] 汪军,王彦青,吴根诚.电针调节手术创伤后Toll样受体2/4的表达及炎症反应[C].中国针灸学会全国中青年针灸推拿学术研讨会论文集,2008:1.

[48]金炳旭,赖新生,唐纯志.腧穴特异性研究进展[J].针刺研究,2008,33(2):135-138.

[49] 朱梅,高洪泉,刘瑞丰,等.针刺“足三里”、“关元”穴区对老年大鼠肝脏内巨噬细胞功能影响的实验研究[J].针灸临床杂志,2003,19(6):52-54.

[50]赵昌林,彭磷基,张子丽,等.针灸对结肠癌肝转移患者外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞活性的影响[J].中国针灸,2010,30(1):10-12.

[51]逄紫千,王富春,严兴科.针灸天枢穴对脾虚泄泻大鼠免疫功能影响的实验研究[J].江苏中医药,2005,26 (4):27-28.

[52]施伶俐,周红,童稳圃,等.针药复合麻醉对肺癌手术患者g-干扰素免疫调节活性的影响[J].上海针灸杂志, 2005,24(3):18-19.

[53]韩毳,王磊,李晓泓,等.电针对抑郁症患者血清细胞因子的影响[J].中国行为医学科学,2002,11(3):277- 279.

[54]陈云飞,赵粹英,陈汉平,等.艾灸血清对肿瘤浸润淋巴细胞特异性杀伤活性的影响[J].中国免疫学杂志, 2001,17(10):553-556.

Research Advances in the Action of Toll-like Receptor 2 in Acupuncture Information Start-up and Conduction Mechanism

1222

1.Z310005,;2200437,

This article summarizes the literature about studies on Toll-like receptor 2 and acupuncture points and explores the correlation and action of Toll-like receptor 2 in acupuncture information start-up and conduction mechanism from the biological characteristics of Toll-like receptor 2 and the relationship of Toll-like receptor 2-mediated signal pathways to mast cells, acupuncture effects and the immuno-neuro-endocrine network.

Acupuncture; Acupuncture information start-up; Toll-like receptor; Review

1005-0957(2017)04-0498-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.04.0498

2016-11-20

国家自然科学基金面上项目(81273842)

李璐(1986—),女,博士,Email:lilu562000@126.com

东贵荣(1950—),男,教授,博士生导师,Email:dongguirong2000@126.com