摄氧效率斜率预测特发性肺动脉高压预后

唐毅， 罗勤，柳志红，安辰鸿，马秀平，赵智慧，黄智伟，赵青，张洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊长明，倪新海

摄氧效率斜率预测特发性肺动脉高压预后

唐毅， 罗勤，柳志红，安辰鸿，马秀平，赵智慧，黄智伟，赵青，张洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊长明，倪新海

目的：评价摄氧效率斜率能否独立预测特发性肺动脉高压预后。

方法：前瞻性连续入组2010-11到2015-06阜外医院新诊断特发性肺动脉高压患者，对患者进行定期随访，记录患者心血管事件（死亡和肺移植）。采用Kaplan-Meier曲线、单因素和多因素Cox比例风险回归模型进行生存分析。

结果：210例特发性肺动脉高压患者完成了心肺运动试验并接受了定期随访，女性159例（75.7%）。在平均随访41个月后，31例患者出现死亡，1例患者接受肺移植。摄氧效率斜率与峰值摄氧量/体重呈明显正相关（r=0.71，P＜0.0001）。多因素分析表明摄氧效率斜率指数和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）可以独立预测患者预后。摄氧效率斜率指数≤0.52 L/（min·m2）患者5年生存率明显低于摄氧效率斜率指数＞0.52 L/（min·m2）的患者（41.9% vs89.8%，P＜0.0001）。

结论：摄氧效率斜率作为一个亚极量心肺运动试验指标，可以很好的预测特发性肺动脉高压患者预后。

摄氧效率斜率；运动试验；高血压,肺性

1 资料与方法

研究对象： 前瞻性连续入组2010-11至2015-06于 我院新诊断的特发性肺动脉高压患者 213例。特发性肺动脉高压诊断是依据2009年欧洲心脏病协会制定的《肺动脉高压的诊断和治疗指南》[8]。排除标准：患者存在心肺运动试验的相对或绝对禁忌证。收集患者临床资料，患者出院后每3个月随访1次，随访1年后每6个月随访1次，最后一次随访时间为2016-05。心血管事件定义为：全因死亡或肺移植。本研究经阜外医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

心肺运动试验：所有患者均在未接受靶向药物之前行心肺运动试验（Cosmed，意大利）。心肺运动的操作标准首先是3 min静息，然后是3 min空踏，接着以5～20 W功率递增直至患者达到最大运动状态。OUES 和slope的计算均采用从运动开始到运动终止的所有数据。正常人peak预计值采用公认的Hansen等[9]的预测公式（Wasserman and Hansen公式），而OUES预计值采用Hollenberg 等[10]的预测公式（Hollenberg and Tager公式）。心率恢复定义为运动最大心率减去运动停止后2 min的心率（HRR=HRRmax－HRR2min）。

统计分析：数据分析采用 SPSS 19.0 软件处理。连续变量采用均数±标准差表示，分类变量以数量和（或）百分比表示。两组间连续变量比较采用独立样本t 检验或非参数U检验，两组间分类变量比较采用卡方检验。多元线性回归确定OUES与年龄、性别、体表面积和体重指数的关系。相关性研究采用Pearson 或Spearman相关分析。受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析确定最大曲线下面积（AUC）和最佳截点值。生存分析采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型（逐步回归法）。以P＜0.05定义为差异有统计学意义。ROC曲线分析采用MedCalc 软件处理。

2 结果

213例患者被诊断为特发性肺动脉高压并完成心肺运动试验，其中3例患者因为失访而未被纳入研究之中。210例患者平均年龄为（32 ±10）岁 ，159例（75.7%）的患者为女性，112例（53.3%）患者为世界卫生组织（WHO）心功能为Ⅰ 和Ⅱ级， 98例（46.7%）患者WHO心功能为Ⅲ和Ⅳ 级 ，平均肺血管阻力（12.5±6.3） woods ， 平均心指数 （ 2.8±0.9）L/（min·m2）， 203例（96.7%）患者服用单药治疗，7例（3.3%）患者采用联合靶向药物治疗。

患者在平均随访41个月后，31例患者出现死亡，1例患者接受肺移植，此32例为事件组（全因死亡和肺移植），其余178例为无事件组。两组患者在性别、年龄、 体表面积 和 体重指数等方面差异无统计学意义（P均＞0.05）， 与无事件组患者WHO相比，事件组患者心功能分级、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、 血流动力学更差，OUES、峰值血压和峰值心率更低， 而slope更高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。表1

表1 两组患者一般情况、血流动力学及心肺运动试验的比较

表1 两组患者一般情况、血流动力学及心肺运动试验的比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

项目 事件组(n=32)无事件组(n=178) P值年龄 (岁) 33.9±14.4 32.0±9.6 ＞0.05女性[例 (%)] 21 (65.6) 138 (77.5) ＞0.05体表面积 (m2) 1.64±0.14 1.64±0.17 ＞0.05体重指数 (kg/m2) 22.0±3.3 22.6±3.5 ＞0.05世界卫生组织心功能分级[例 (%)] ＜0.01 I～II级 10 (31.3) 102 (57.3) III～IV级 22 (68.8) 76 (42.7) N末端B型利钠肽原 (pg/ml) 1172.1±821.42026.0±1301.7 ＜0.01单药/联合治疗 (例) 30/2 173/5 ＞0.05血流动力学右心房压 (mmHg) 7.7±5.4 4.8±4.1 ＜0.01平均压 (mmHg) 65.4±16.2 57.0±16.1 ＜0.01心指数[L/ (min·m2)] 2.4±0.7 2.9±0.9 ＜0.05肺血管阻力 (woods) 15.8±8.2 12.0±5.7 ＜0.01心肺运动试验峰值摄氧量 (L/min) 647.0 ±166.7 785.1±245.0 ＜0.01峰值摄氧量/体重[ml/ (kg·min)] 11.0±2.5 13.1±3.6 ＜0.01峰值摄氧量/预计值 (%) 31.8±9.4 38.8±11.7 ＜0.01无氧阈值 [ml/(kg·min)] 9.1±2.4 9.9±2.5 ＞0.05摄氧效率斜率 (L/min) 0.78±0.19 0.97±0.32 ＜0.01摄氧效率斜率指数[L/ (min·m2)] 0.46 ±0.10 0.59±0.18 ＜0.01摄氧效率斜率/预计值 (%) 34.7±9.5 44.3±14.5 ＜0.01分钟通气量与二氧化碳排出量斜率 58.1±19.1 46.7±16.8 ＜0.01呼气末二氧化碳分压 (mmHg) 25.9±5.1 29.3±5.4 ＜0.01峰值氧脉搏[ml/ (min·beat) ] 5.0±1.6 5.6±1.6 ＜0.05峰值功率 (w) 63.4±26.6 72.9±24.7 ＞0.05峰值气体交换率 1.16±0.37 1.10±0.11 ＞0.05峰值心率 (次/min) 134.1±26.4 143.7±19.3 ＞0.05心率恢复 (次 /min) 15.2±12.6 22.6±13.7 ＜0.01峰值收缩压 (mmHg) 110.5±18.3 131.1±34.8 ＜0.01峰值舒张压 (mmHg) 77.7±12.7 86.2±21.9 ＜0.05

多元线性回归结果显示：OUES 与体表面积成线性相关（r=0.40，P＜0.0001），因此我们定义OUES指数（OUESI）为OUES除以体表面积，即用体表面积校正OUES。平均OUES为（0.94±0.3）L/min，平均OUESI为（0.57±0.17）L/（min·m2）。 随心功能逐步恶化，OUES和OUESI逐渐下降，差异具有统计学意义（P均＜0.0001，图1、图2）。 我们按照Hollenberg and Tager方程 对OUES进行校正，其预计值为（2.23±0.49 ）L/min，实际值占预计值（42.8±14.2）%。 男性患者的OUES值高于女 性 患 者[L/min ，（1.04±0.39） vs （0.90±0.28），P＜0.02 ]。相关性研究表明OUES与peakV·O2/kg、V·E/ V·CO2slope、 心指数、 肺血管阻力具有明显相关性（r=0.71、-0.67、 0.36、-0.55，P均＜0.0001） 。

图1 摄氧效率斜率随世界卫生组织心功能增加而降低

图2 摄氧效率斜率指数随世界卫生组织心功能增加而降低

单因素分析表明 ：除年龄、性别和峰值气体交换率外，心功能、NT-proBNP、血流动力学各指标和 心肺运动试验各指标均可以预测特发性肺动脉高压患者预后（P均＜0.05）。考虑到只有32例有事件发生，根据各指标的单因分析卡方值和临床意义，我们 纳入了肺血管阻力、NT-proBNP、kg、OUESI、进入多因素分析模型中，结果表明NT-proBNP（χ2:9.88，HR=1.001，95%CI: 1.000～1.001，P＜0.002）和OUESI （χ2: 8.66，HR=0.99，95%CI: 0.99～0.99，P＜0.003） 是预测特发性肺动脉高压患者的独立指标，向前逐步法和向后逐步法结果是一致的。

ROC分析结果显示， OUESI的AUC值最大（0.73，P＜0.0001）， 优 于 peakslope和OUES/预计值的AUC值（分别为0.68，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001）。Kaplan-Meier生存曲线如图3～5所示，尽管OUESI、均可以很好的预测预后，但是OUESI的Log-rank 值最大，提示其预测预后的能力优于进一步研究发现 OUESI＞0.52 L/（min·m2）的患者其生存率明显优于OUESI≤0.52 L/（min·m2）的患者（89.8% vs 41.9%，P＜0.0001），而且13.87 ml/（kg·min） 以 及＞ 57.36 的患者生存率明显优于peak≤13.87 ml/（kg·min）以及≤57.36 的患者（P均＜0.0001）。

图3 摄氧效率斜率指数（OUESI）在＞和≤0.52 L/(min·m2) 时两部分患者的生存曲线

图4 峰值摄氧量/和≤13.87 ml/（kg·min） 两部分患者的生存曲线

图5 分钟通气量/二氧化碳排出量斜率slope) ＞和≤57.36两部分患者的生存曲线

3 讨论

本研究我们评价了心肺运动试验主要变量，血流动力学主要变量以及心功能，NT-proBNP在预测特发性肺动脉高压患者的预后意义。研究结果发现OUES和OUESI 随着心功能的恶化而逐渐下降，且与成明显正相关，进一步研究发现OUESI优于可以独立预测特发性肺动脉高压患者的预后。

什么叫回归分析？它研究的是什么问题？选修2-3对回归的来历做了简单介绍，但对于第二个问题的本质语焉不详，教师在课堂上最好做适当的补充．

综上所述，心肺运动试验在评价特发性肺动脉高压患者预后方面提供了重要的信息，OUES作为心肺运动试验的一个亚极量指标，可以很好的预测特发性肺动脉高压患者的预后。

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Oxygen Uptake Efficiency Slope Predicting the Prognosis in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

TANG Yi, LUO Qin, LIU Zhi-hong, AN Chen-hong, MA Xiu-ping, ZHAO Zhi-hui, HUANG Zhi-wei, ZHAO Qing, ZHANG Hong-liang, WANG Yong, GAO Liu, YU Xue, JIN Qi, XIONG Chang-ming, NI Xin-hai.
Center for Pulmonary Vascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-hong, Email: zhihongliufuwai@163.com

Objectives: To explore weather oxygen uptake efficiency slope (OUES) may predict the prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).

Methods: The consecutive newly diagnosed IPAH patients in our hospital from 2010-11 to 2015-06 were prospectively enrolled and regular follow-up study was conducted to record cardiovascular events (death and lung transplantation). Kaplan–Meier curve, uni- and multivariate Cox regression analysis were performed to assess the survival rate in relevant patients.

Results: A total of 210 IPAH patients at the mean age of (32±10) years were finished cardiopulmonary exercise test (CPET) and received regular follow-up study including 159 female. There were 31 patients died and 1 received lung transplantation over 41 months follow-up period. OUES was positively related to peak oxygen uptake (V̇O2)/body weight (r=0.71, P＜0.0001). Multivariate analysis demonstrated that OUESI and NT-proBNP could independently predict the prognosis of IPAH patients. The 5-year survival rate in patients with OUESI≤0.52 L/(min•m2) was lower than those with OUESI＞0.52 L/(min•m2) (41.9% vs 89.8%), P＜0.0001.

Conclusion: OUES as a submaximal CPET parameter may well predict the prognosis in IPAH patients.

Oxygen uptake efficiency slope; Exercise test; Hypertension, pulmonary

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:367.)

2016-12-14)

（编辑：常文静）

中央级公益性科研院所（编号：2015-F06）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 肺血管病中心

唐毅 博士研究生 主要研究方向为肺血管疾病 Email: da123zhiruoyu@163.com 通讯作者： 柳志红 Email： zhihongliufuwai@163.com

R541

A

1000-3614（2017）04-0367-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.014