高血压患者发生急性冠状动脉综合征相关临床和生化标记物因素分析

来春林，邢金平，刘晓红，齐杰，赵建强，冀友瑞，杨五晓，燕蒲娟，罗春艳，阮露芳

高血压患者发生急性冠状动脉综合征相关临床和生化标记物因素分析

来春林，邢金平，刘晓红，齐杰，赵建强，冀友瑞，杨五晓，燕蒲娟，罗春艳，阮露芳

目的：分析原发性高血压患者发生急性冠状动脉综合征（ACS）与炎性因子和相关高危因素的关系，并探讨其临床意义。

方法：选择符合纳入标准的原发性高血压组患者79例，原发性高血压并发ACS组患者85例，选取健康人48例作为对照组，测定每组患者的相关临床生化指标和血清脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）、类胰蛋白酶（TPS）水平，统计每组患者的心血管疾病危险因素，运用Logistic回归分析上述生化指标、炎性因子和危险因素对原发性高血压患者并发ACS的意义。

结果:纤维蛋白原（Fbg）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、TPS和动脉粥样硬化（AS）斑块、LP-PLA2、原发性高血压分级的OR值均大于1，其中Fbg是最有意义的独立危险因素（OR：22.242，95%CI: 6.458～76.609，P＜0.001），其标化偏回归系数b’绝对值在6个变量中最大（b’：1.079），对原发性高血压患者发生ACS的影响最大。

结论： Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS和动脉粥样硬化斑块、原发性高血压分级是原发性高血压患者发生ACS的重要独立危险因素，其中Fbg是原发性高血压发生ACS最强的独立危险因素，Fbg对原发性高血压患者发生ACS的影响最大，为ACS的预防或治疗提供了新的方向。

高血压；急性冠状动脉综合征；炎症趋化因子类

原发性高血压导致心、脑、肾和血管等靶器官损伤（TOD）是复杂的生化、炎症和血液动力学等机制参与的过程。有研究证据显示动脉粥样硬化是原发性高血压参与和导致不同TOD发生的主要机制，炎症学说又被认为是动脉粥样硬化发生的主要机制[1，2]。原发性高血压发生动脉粥样硬化相关的炎性标志物和高危因素能否用于不同TOD的诊断、危险分层和靶向治疗是当前临床研究的方向。原发性高血压参与和导致的急性冠状动脉综合征（ACS）与炎症和诸多危险因素的关系显示了不一致的报道。本研究通过对健康人群、原发性高血压患者和原发性高血压发生ACS患者的血清炎性因子和临床相关资料的研究，分析原发性高血压患者炎症因子和相关高危因素与ACS的关系。

1 资料与方法

研究对象:入选2013-06至2014-12于山西省人民医院心内科住院的原发性高血压患者164例，按照TOD标准分为原发性高血压组79例，年龄（57.44±13.03）岁；高血压合并ACS组85例，年龄（58.62±11.04）岁，入选同期在我院体检的健康人群48例（对照组），年龄（57.35±11.29）岁。入选标准（1）原发性高血压诊断标准：依据中国原发性高血压防治指南（2011年修订版），高血压的诊断标准定在收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg（在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压或服用降血压药物的高血压患者）。（2）外周动脉动脉粥样硬化诊断标准：①内膜正常为内膜光滑，内-中膜厚度（IMT）小于1.0 mm；②内膜增厚为内膜毛躁，IMT≥1.0 mm；③内膜斑块为内膜局部隆起，IMT＞1.5 mm，以颈动脉或股动脉内膜增厚或斑块形成为颈或股动脉动脉粥样硬化标准。（3）ACS诊断标准：动脉粥样硬化进展为导致心肌缺血的一组临床症候群。包括①ST段抬高型心肌梗死患者符合心电图改变（持续的ST段抬高≥0.1 mV，新的Q波或新的左束支传导阻滞），肌钙蛋白或肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。②不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者符合在休息时发生持续10 min以上的缺血性不适伴ST段压低≥1mV，肌钙蛋白或CK-MB升高。入院后采用Judkin's法行冠状动脉造影检查显示1支以上主要冠状动脉狭窄超过50%。排除标准：继发性高血压，原发性高血压伴糖尿病、自身免疫性疾病、心肌炎、心内膜炎、风湿性心脏病、肿瘤、肝硬化、急慢性感染、甲状腺功能异常，既往有缺血性和（或）出血性疾病病史，孕妇、儿童等特殊人群及不愿意参与者。

研究方法:收集临床一般资料：详细询问所有研究对象的疾病病史，将其一般情况、各项实验室生化检查、影像学检查结果等作为临床基线资料。血清炎性因子的标本收集及检测：入选对象于住院次日空腹抽取肘静脉血5 ml，健康体检者当日留取肘静脉血5 ml，自然静置0.5 h后离心15 min （3 000 r/min，离心半径为5 cm），分离血清后，将上层液置于Eppendorf管中。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定，TPS、LP-PLA2配套试剂盒购自西门子医学诊断产品（上海）有限公司。住院后常规化验纤维蛋白原（Fbg）（参考范围4.98 g/L）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）（参考范围3 mg/L）。

统计学方法：采用SPSS 13.0统计学软件，正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析原发性高血压患者发生ACS的危险因素，采用逐步选择法，最大似然比检验，引入水准α入=0.05，剔除水准α出=0.10。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者临床一般资料比较（表1）： 三组患者的年龄、血脂、血糖、吸烟史以及肌酐、尿素氮比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），性别、病史、原发性高血压分级、动脉粥样硬化斑块、Fbg、hs-CRP、TPS和LP-PLA2在原发性高血压组与高血压合并ACS组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 三组研究对象的一般临床资料

注：hs-CRP：超敏C反应蛋白； TPS:类胰蛋白酶；LP-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2。与对照组比较aP＜0.05；与原发性高血压组比较bP＜0.05。-：无

项目 对照组 (n=48) 原发性高血压组 (n=79) 高血压合并ACS组 (n=85) 检验值 P值年龄 ( 岁) 57.35±11.29 57.44±13.03 58.62±11.04 0.267 0.766原发性高血压病史[年，M (P25,P75)] - 4 (1,10) 9 (3,12.5)b 3.962 0.001原发性高血压分级[例 (%)] 7.071 0.029 1级 - 9 (11.39) 2 (2.35)b2级 - 25 (31.65) 21 (24.71)b3级 - 45 (56.96) 61 (72.94)b空腹血糖 (mmol/L) 5.09±0.88 5.35±1.68 5.46±1.58 0.962 0.384胆固醇 (mmol/L) 4.47±1.02 4.34±1.09 4.36±1.67 0.214 0.934低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 2.73±0.81 2.71±0.82 2.68±0.93 0.041 0.960甘油三酯 (mmol/L) 1.68±0.96 1.65±0.90 1.84±0.83 1.042 0.355高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.28±0.56 1.18±0.30 1.15±0.32 1.871 0.157动脉粥样硬化斑块[例 (%)] 13 (27.08) 12 (15.19) 43 (50.59)b 23.018 0.001男性[例 (%)] 31 (64.58) 37 (46.80) 53 (62.35)b 5.452 0.065吸烟[例 (%)] 5 (10.42) 39 (49.37)a 37 (43.53)a 20.889 0.001肌酐 ( μmol/L) 79.10±20.79 77.07±20.20 82.85±20.38 1.640 0.197尿素氮 (mmol/L) 5.41±1.41 5.26±1.53 5.60±3.55 0.347 0.707纤维蛋白原 (g/L) 2.27±0.44 2.79±0.54a 3.55±0.64ab 87.341 0.001 hs-CRP (mg/L) 1.28±1.08 2.37±1.26a 4.51±2.60ab 51.383 0.001 TPS (ng/ml) 3.75±0.72 5.73±1.75a 8.08±2.10ab 99.989 0.001 LP-PLA2(μg/L) 249.97±101.72 343.89±91.25a 399.17±91.42ab 38.389 0.001

原发性高血压组与高血压合并ACS组采用多重回归分析对原发性高血压相关危险因素和炎性因子进行比较：Logistic回归分析中自变量赋值见表2。经多重回归分析（表3）得出原发性高血压患者发生ACS有显著意义的独立危险因素有6项，表明Fbg≥4.98 g/L的原发性高血压患者发生ACS的危险性是Fbg＜4.98 g/L的原发性高血压患者的22.242倍；有动脉粥样硬化斑块的原发性高血压患者发生ACS的危险性是无动脉粥样硬化斑块的原发性高血压患者的11.367倍；TPS≥5.83 ng/ml，患者发生ACS的风险增加19.230倍；当hs-CRP≥3 mg/L、LP-PLA2≥358.33时，患者发生ACS的风险分别增加了约5.853倍和3.592倍。其中Fbg的标化偏回归系数b’绝对值最大（b’：1.079），提示Fbg对原发性高血压患者发生ACS的影响最大。

表3 原发性高血压组与高血压合并ACS组采用多重回归统计结果

3 讨论

在原发性高血压参与和导致TOD的发生发展中，慢性炎症和动脉粥样硬化机制可能是大多数TOD疾病的一个重要心血管特征。有证据表明慢性炎症参与原发性高血压的起源、发展和心、脑、肾和血管等TOD，这些TOD又参与原发性高血压的发展[2]。预测动脉粥样硬化患者未来发生心血管事件是对心脏病学专家的挑战。近年来随着对动脉粥样硬化发生发展的逐步认识，炎症学说被认为是动脉粥样硬化发生的主要机制。起始由原发性高血压和高胆固醇血症引起动脉血管内皮功能渗透性变化，继而炎性细胞的黏附和渗透代表动脉粥样硬化的早期炎症反应。在大量的实验研究中发现动脉粥样硬化炎症反应的不同阶段能通过炎症标志物进行定量监测，这些炎症标志物可以反映动脉粥样硬化不同阶段的病理生理变化[3]。赵慧等[4]研究发现冠心病患者体内长期存在的慢性炎症反应导致其血浆多种炎症指标水平升高，检测这些炎症指标能很好的预测及诊断冠心病。临床研究的荟萃分析有力的表明炎症参与动脉粥样硬化的起始和发生发展全过程，炎症标志物对动脉粥样硬化疾病的发生发展和预后可提供有意义的预测指标[3，5]。在临床实践中已证实原发性高血压是导致和促进动脉粥样硬化形成和发展的主要危险因素，同时引起不同程度TOD。虽然原发性高血压本身无疑是高血压TOD的主要因素。但有证据表明一些相关的炎症标志物在TOD机制中也至关重要。而且针对性的干预炎症标志物将会预防和减少TOD和总体心血管风险[6，7]。原发性高血压患者发生ACS的相关危险因素和炎性标志物是否存在重要性等级？临床应用意义如何？

本文进一步探讨了原发性高血压的诸多危险因素和慢性炎症标志物与ACS的关系。结果显示Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS、原发性高血压分级和动脉粥样硬化斑块是原发性高血压患者发生冠心病ACS的重要独立危险因素。其中Fbg是原发性高血压发生冠心病ACS最强的独立危险因素（OR ：22.242，95%CI：6.458～76.609，P＜0.001），表明Fbg＞4.98 g/L的原发性高血压患者发生ACS的危险性是Fbg＜4.98 g/L的原发性高血压患者的22.242倍。Fbg的标化偏回归系数B’绝对值也最大（b’：1.079），提示在6项赋值因素中Fbg对原发性高血压患者发生ACS的影响最大。

有证据表明冠状动脉斑块破裂和血栓形成导致了ACS发生。原发性高血压患者发生ACS是通过多种机制导致动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成。有研究发现血浆Fbg及其降产物能刺激血管平滑肌细胞增生、迁移，提示在动脉粥样硬化斑块早期形成阶段就有Fbg的参与[7，8]。作为一个促凝血指标的短半衰期蛋白质Fbg在循环中不仅参与了动脉粥样硬化的慢性炎症反应，也参与了ACS发生的临床过程。hs-CRP、LP-PLA2、TPS、白细胞介素-6（IL-6）和基质金属蛋白酶（MMPs）等炎性因子在动脉粥样硬化斑块局部炎症反应中起着重要作用。高阅春等[9]发现hs-CRP水平升高与冠状动脉病变严重程度明显相关。动脉粥样硬化局部炎症反应可激活巨噬细胞分泌的IL-6、LP-PLA2、TPS等炎性因子。这些炎性因子可促进肝细胞合成分泌Fbg，导致血浆Fbg水平的增高[10]。这些炎性因子还能激活Fbg和血小板而促进动脉血栓形成。本文结果提示原发性高血压伴发冠心病高血浆Fbg水平可促发ACS发生。Fbg与hs-CRP等炎症因子可作为ACS独立危险因子。检测Fbg和hs-CRP等炎性标志物可提高对ACS的预测意义。有研究表明血浆Fbg和 LPPLA2浓度与冠状动脉病变严重程度相关[11]。而高循环血浆Fbg与心血管事件相关[12]。

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Analysis for Relevant Clinical Parameters and Biomarkers in Patients of Essential Hypertension Combining Acute Coronary Syndrome

LAI Chun-lin, XING Jin-ping, LIU Xiao-hong, QI Jie, ZHAO Jian-qiang, JI You-rui, YANG Wu-xiao, YAN Pu-juan, LUO Chun-yan, RUAN Lu-fang.
Department of Cardiology, Shanxi Provincial People’s Hospital,Taiyuan (030012), Shanxi, China

LAI Chun-lin, Email: Lai0817@hotmail.com

Objective: To analyze the relationship between inflammatory factors and relevant risk factors in patients of essential hypertension (EH) combining acute coronary syndrome (ACS) with its clinical significance.

Methods: Our research included 3 groups: EH group, n=79 patients with standard criteria, EH+ACS group, n=85 and Control group, n=48 normal subjects. Blood levels of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), tryptase (TPS) and relevant clinical, biochemical parameters were measured; risk factors for cardiovascular disease were examined and the relationship between above parameters, risk factors and ACS occurrence in EH patients was studied by Logistic regression analysis.

Results: The OR values were all greater than 1 in fibrinogen (Fbg), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), TPS, atherosclerotic plaque, Lp-PLA2 and EH grading. Fbg was the most significant independent risk factor (OR=22.242, 95% CI 6.458-76.609, P＜0.0001), the standardized partial regression coefficient b’as absolute value (b') was 1.079 which was the highestone in above 6 variables with the strongest impact for ACS occurrence in EH patients.

Conclusion: Fbg, hs-CRP, TPS, atherosclerotic plaque and EH grading were the independent risk factors for ACS occurrence in EH patients; Fbg was the highest risk factor for ACS occurrence with the strongest impact, whichprovided a new direction for ACS prevention and treatment.

Hypertension; Acute coronary syndrome; Inflammatory factors

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:358.)

2016-08-17）

(编辑：汪碧蓉)

山西省社会发展基金（20120313018-8）

030012 太原市，山西省人民医院 心内科

来春林 主任医师 博士 主要从事心内科临床研究 Email: Lai0817@hotmail.com 通讯作者：来春林

R541

A

1000-3614（2017）04-0358-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.012