晚期胃肠道肿瘤患者肠道菌群紊乱及益生菌干预作用的临床研究

张鹏海　朱佩祯　陈银巧　马敏　吕宇克　李可

[摘要] 目的 探讨晚期胃肠道肿瘤患者肠道菌群紊乱及益生菌干预作用的临床效果。 方法 选择2015年6月～2016年6月期间收治的50例晚期胃肠道肿瘤患者作为研究组，分别在益生菌干预前后检测粪便中大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、消化链球菌数量，并与同期30例健康对照组作比较。 结果 益生菌干预前研究组双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显少于对照组（P<0.05），大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显多于对照组（P<0.05）。经益生菌干预后研究组双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显较干预前增加（P<0.05），大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显较干预前减少（P<0.05）。临床总有效率为92.0%。 结论 晚期胃肠道肿瘤患者伴有明显的肠道菌群紊乱，经益生菌干预能够有效纠正道菌群紊乱。

[关键词] 肠道菌群紊乱；益生菌；胃肠道肿瘤；微生态营养学

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）06-0016-03

[Abstract] Objective To research of intestinal flora disturbance and probiotics intervention in patients with advanced gastrointestinal cancer. Methods 50 cases patients with advanced gastrointestinal cancer from June 2015 to June 2016 were collected as research group， and escherichia coli， bacillus coli， lactic acid bacteria， lactic acid bacteria， yeast， staphylococcus and peptostreptococcus were detected before and after the intervention of probiotics， and were compared with 30 cases of healthy control group duringthe same period. Results Before probiotic intervention，the bacillus bifidus，lactic acid bacteria and yeast in the research group were significantly less than those in the control group（P<0.05）， and escherichia colii， staphylococcus， streptococcus and peptostreptococcus were significantly more than those in the control group（P<0.05）. After probiotic intervention，the bacillus bifidus，lactic acid bacteria and yeast in the research group were significantly increased compared with before intervention（P<0.05）， and escherichia colii， staphylococcus， streptococcus and peptostreptococcus were significantly reduced compared with before intervention（P<0.05）. The clinical total effective rate was 92.0%. Conclusion Patients with advanced gastrointestinal cancer have obvious intestinal flora disorder， and probiotics intervention can rectify the disorder of intestinal flora effectively.

[Key words] Intestinal flora disturbance； Probiotics； Gastrointestinal cancer； Micro ecological nutrition

腸道菌群的变化密切影响着肠道上皮与淋巴组织的信息交流及免疫功能改变，正常情况下机体的肠道菌群处于平衡状态，而在罹患疾病或进行抗生素治疗时容易出现紊乱。研究表明，某些疾病如肠易激综合征、炎症性肠病等或生理紊乱都有可能引起肠道菌群失调[1]。胃肠外科围手术期由于受术前机械或化学肠道准备、手术应激、使用抗生素等多方面的影响，机体容易伴随肠道菌群紊乱，此时需及时纠正，否则可能出现肠细菌定位转移，引发肠源性感染、脓毒血症等严重后果，对患者的预后十分不利[2]。近年，微生态制剂由于同时兼备药理作用与营养作用而备受关注，国外研究已证实围手术期应用肠道微生态制剂防治肠源性感染的作用显著，但目前国内关于益生菌在晚期胃肠道肿瘤中的应用的研究尚不多[3]。为此，本研究分析了晚期胃肠道肿瘤患者的肠道菌群情况，并从微生态营养学的角度采取干预措施，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年6月～2016年6月期间在我院治疗且经病理确诊的50例晚期胃癌和大肠癌患者作为研究组，其中胃癌28例，大肠癌22例；男32例，女18例，年龄43～72岁，平均（53.60±6.59）岁。患者均经过手术及化疗，其中16例直肠癌患者同时行过辅助放疗。选取健康成人30例为对照组，其中17 例，13例，均无胃肠道疾病史。所有对象参加研究前未使用过含益生菌类药物及食品，且近1月内未使用任何抗生素，两组基本资料间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 干预方法

胃肠道肿瘤患者均予口服贝飞达（双歧三联活菌胶囊：长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌）420 mg，3次/d。如无不可接受的毒副反应，连续服用1个月。双歧三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，2010-09-16），嗜酸乳杆菌（通化金马药业集团股份有限公司，国药准字H10940114，2010-08-12）。

1.3 肠道菌群检测

无菌采集受试者新鲜粪便，30 min内送检，分别称取0.5 g，将其溶于无菌氯化钠注射液中，稀释后依次接种至选择性培养基中培养大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌、消化链球菌；需氧菌放置35℃培养箱中孵育24 h，厌氧菌使用抽气换气法培养48 h，算出每克粪便中各种细菌的含量。胃肠道肿瘤患者分别于益生菌干预前后检测1次，健康对照组仅于体检当次检测。

1.4 临床疗效判定标准[4]

腹胀消失，食欲好转，大便正常为显效；腹胀减轻，大便的性状与次数好转为有效；腹胀仍明显，大便仍异常为无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS15.0软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1益生菌干预前两组肠道菌群谱数量比较

益生菌干预前研究组双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显少于对照组（P<0.05），大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显多于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 研究组患者益生菌干预前后肠道菌群谱数量比较

胃肠道肿瘤患者经益生菌干预后双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显增加（P<0.05），大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显减少（P<0.05）。见表2。

2.3临床疗效

治疗组干预后显效26例（52.0%），有效20例（40.0%），无效4例（8.0%），总有效率为92.0%。

3 讨论

过去由于受肠道菌群检测技术的限制，人们对围手术期肠道菌群的变化缺乏足够的认识，而到上世纪末研究发现烧伤患者早期尽管未发现创面细菌感染，但血培养却能检测到肠道细菌，即发生了“肠源性感染”，由此肠道屏障功能开始为人所关注[5，6]。之后国外學者先后提出“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”、“肠道是应激患者中心器官之一”等观点[7]。动物实验表明，缺血、缺氧时，肠黏膜屏障功能出现障碍，发生肠细菌易位，能够引发全身感染及内毒素血症[4]。肠道是重要的受损靶器官，手术创伤、机体应激、肠道动力异常、药物因素、胃肠道免疫功能紊乱、饮食因素等均可能导致肠道菌群严重紊乱，并进一步促进菌群易位，引发肠源性感染甚至是全身感染与多器官功能衰竭，增加死亡危险[8-9]。

Steed H等研究显示，15.4%（69/448）的择期开腹手术患者都发生了肠道细菌易位，其中大肠埃希菌最高为54%，术后脓毒血症的发生率高达41%。杨珍妮等[10]发现结直肠癌患者术前后均存在需氧菌和厌氧菌比例失调的情况，尤其是术后更甚，提示结直肠癌患者术前后均发生了肠道菌群的比例、数量、定位及生物学特性的改变[11]。同样Kalliomaki M等[8]也在结直肠癌患者中发现，与术前相比，术后双歧杆菌属、奇异菌属、类杆菌等有益菌明显减少，而葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌等致病菌明显增多[12]。本研究显示，研究组双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显少于对照组，大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显多于对照组（P<0.05），进一步证明了围手术期容易发生肠屏障功能障碍和肠道菌群紊乱的高可能性。

胃肠道肿瘤手术对机体的损伤是导致肠道菌群紊乱的根本原因，术前机械或化学肠道准备、重建吻合等操作无疑将菌群进行了大迁徙与大交融，严重破坏了肠生态平衡；同时晚期胃肠道肿瘤患者多食欲不佳，不能摄入足够的能量与营养素，导致肠黏膜细胞代谢较差，可加重肠道菌群失调[13，14]。

微生态营养学的提出为人们预防与治疗肠道疾病提供了新的科学认识，它的理论是建立在机体、肠道菌群、营养三者间的相关性与统一性上的，围手术期营养供给、肠功能变化、粪转流、使用抗生素及其它药物治疗均可影响肠道菌群稳态，从而导致机体肠屏障功能、肠道免疫功能及代谢发生改变[15-16]。目前使用肠道微生态制剂是实现肠道微生态营养的主要途径，一方面既可为机体提供必需的维生素、短链脂肪酸、酶类等，另一方面又可调节人体原生菌群，抑制细菌易位，保护肠黏膜，促进肠功能恢复[17]。益生菌是常用的肠道微生态制剂之一，其它还有两种为益生元与合生元。近年，围手术期添加微生态制剂已在国内外越来越流行[18]。

研究发现，结直肠癌术后患者添加益生菌（植物乳杆菌、长双歧杆菌与嗜酸乳杆菌三联活菌）能够阻断p38促分裂素原活化蛋白激酶信号通路，提高肠黏膜中分泌型免疫球蛋白A水平，上调紧密连接蛋白表达，下调外周血连蛋白表达，预防菌血症的发生。Maria TD等研究表明，外科择期手术患者虽然术后添加益生菌后切口、肺部、尿路感染的发生率与对照组无明显差异，但败血症发生率明显降低。研究亦表明益生菌能显著改善肝硬化患者肠道菌群紊乱。本研究显示，胃肠道肿瘤患者经益生菌干预后双歧杆菌、乳酸杆菌及酵母菌数量明显增加，大肠杆菌、葡萄球菌、肠球菌及消化链球菌数量明显减少，肠道菌群紊乱得到有效纠正[19]。

胃肠道肿瘤术后患者肠道菌群紊乱早期往往缺乏典型症状，有研究认为性别、术前肠梗阻、 使用抗生素>10 d等是菌群紊乱的易感因素，因此要重视高危人群，及早处理，以将术后感染、脓毒血症等并发症降至最低。虽然至今尚未见研究报道微生态制剂的副作用，但并不能证明它是绝对安全的，尚需规范的大规模临床试验。有研究指出，微生态制剂的类型、剂量、给药途径、使用时间不同，其临床疗效有所差异[20]。因此在干预时要尽可能体现出个体化的营养策略，以提升肠道微生态营养的效果。

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（收稿日期：2016-12-22）