向深海问药

康庆玲

后抗生素时代，我们拿什么去对抗疾病？不过，在世界的水域中可能存在着新的药物，它们只是等待被发现而已。

科学家发出警告称，人类将面临进入“后抗生素时代”的危险。一些细菌开始具备耐药性，如此一来，抗生素正在丧失其对抗疾病的效力，会导致许多治疗手段失效。如今，人们将寻找新抗生素的目光从陆地转向了海洋。浩瀚的海洋中存在着诸多尚未为人所知的药物资源，它们在那里默默地等待，等待被世人发现的那一天。

如今滥用抗生素饱受诟病，具有超强耐药性的“超级细菌”的出现，让人们对抗生素谈之色变。譬如，2016年年初，美国两名患者被发现体内存在对大多数抗生素具有抗药性的大肠杆菌，包括对医生作为最后手段的药物也具有抗药性。抗生素类药物滥用导致抗生素已经逐渐对细菌失去了效力，这一趋势令人担忧。寻找新抗生素已迫在眉睫。

向深海探索

长期以来，我们一直向自然世界探寻药物来填充我们的药品柜。譬如，阿司匹林就是从柳树树皮中提取的。到如今，科学家们却又已经在病人和牲畜中发现，有的细菌具备对药品治疗的一定抵抗力。随着抗药性的增强，人们希望能在大自然“药箱”中发现更多的有效药物，找到可以治疗疾病的药物。

据估计，到2050年，如果人们不采取任何措施解决细菌抗药性的问题，预计全球产生的医疗费用将高达69万亿英镑。同时，还将导致每年1000万人死亡的后果（即大约每3秒就会有1人死亡），这将大大超过癌症和糖尿病的死亡人数。一旦某些具备耐药性的细菌迅速蔓延，全球将笼罩在无法治愈的感染病阴影中。

从极地严寒的冰层，深海灼热的热泉，沐浴阳光的珊瑚礁到鲜为人知的内陆湖，覆盖我们星球绝大部分的辽阔水域拥有丰富的水生物资源。其中，独特的海洋环境，孕育出独特的具有复杂化学防御系统的海洋生物（包括大量微生物）。海洋中的微生物总重量相当于2400亿只非洲大象的重量。大约90%的海洋生物是微型的，有嗜黑、嗜盐、嗜压、嗜热、嗜冷型，也有嗜酸、嗜碱、嗜重金属型，还有特异内共生型等，其中有非常重要的抗生素资源。从海洋中，研究人员采集生物样品，并对样品进行培养、研究，发现了许多可能用于新药研发的药用生物。

执教于美国伊利诺伊大学芝加哥分校的科学家和探险家特洛伊·墨菲教授对海底的沉积物、黏着在沉船残骸的附着物以及体内存在特殊粘胶的海洋动物极为关注。不久前，他从美国密歇根湖带回的一团泥浆中发现一种可生成两个前所未知分子的海洋微生物化合物，对杀灭结核杆菌有着显著的功效。

“在过去30年推出的所有新药中约有一半是基于自然世界中发现的分子制成的。但是，已有的抗生素对细菌的作用已经穷尽，研发新抗生素迫在眉睫，可失败率极高，这已不是什么秘密，剩下的细菌都太难对付。”墨菲说道，“我们很难找到一组能够治疗特定疾病的分子，且很难在人体极其复杂的生理环境中进行测试。”

为了解决这一问题，墨菲正试图使样品收集过程更加智能化。这一过程可以说是近几十年来药物开发实践中从未发生过的重大改革之一。墨菲指出，在原产地寻找分子是药物研发的重要部分，因此他决定利用一种新资源：公众。

与休闲潜水者的聊天让墨菲产生了在沉船中寻找海绵的想法。这些其貌不扬的生物大部分时间都呆在原地一动不动。它们没有器官，没有明晰的组织，从流过身边的海水中滤食，譬如细小的碎石和大量细菌。然而很少有人知道，细菌构成了海绵生物量的30%或40%。

墨菲并没有花费大量时间和财力亲自去收集海绵，而是发起了一项全民科学项目，让潜水者在潜水时为他收集小样本。2015年夏天，他在美国五大湖分发出去很多收集工具，收到了40多份海绵样本。墨菲希望在尽可能多的地区收集样本，用以绘制海绵和细菌在湖泊中的分布情况。

墨菲在实验室里对收集到的样本中的抗结核病分子进行测试，检测是否可将其用于新药研发。即使它们无法用于制成新药，但他相信它们仍会有可用之处。它们体内所含的天然抗生素能够消灭结核杆菌，治疗风湿和神经系统疾病。且对肺结核显示出选择性的抗菌活性，在杀死结核杆菌时，几乎不会对其他细菌造成影响。 找出这些分子如何选择性杀死结核杆菌可以揭示關于肺结核这一疾病本身的重要信息，且可能有助于研发有效药物。

多样化的海洋

20世纪50年代，生物勘探者首次勘探海洋的最初目标是珊瑚礁。这些聚集了多种物种的生态系统值得一探，它们已经生产了许多天然产品，其中一些可应用于药物开发。

美国于1969年批准使用的肿瘤化疗药物阿糖胞苷最初是在佛罗里达群岛的一处礁石的海绵中发现的。从加勒比海的海鞘中分离出来的化合物制成的抗癌剂曲贝替定于2007年在欧洲正式批准使用，并于2015年在美国批准使用。

在其他地方，研究人员正在寻找新的化学物质，甚至在海洋深处进行更进一步的寻找。 由贾斯·帕斯教授领导的国际团队正在海底最深处的沟渠里寻找新的抗生素。“每个沟渠都可能有数百万年的演变历史。”他解释说。帕斯和他的合作伙伴将无人探测器发送至海底最深处，带回携带有独特细菌的泥浆。近些年，在实验室中使这些特殊生物存活的技术不断发展，因此可以在实验室进行实验。他们做了近10万次测试，试图发现抵抗对多种现有抗生素抗药性越来越强的ESKAPE病原体的化学物质。

帕斯团队试图锁定两种可以更大规模生产的化合物，并进行临床试验。到目前为止，最令人振奋的是，发现了可有效对抗神经系统疾病尤其是癫痫和阿尔茨海默病的化合物。

海洋药物利用产生的惠益共享

2010年，《名古屋议定书》签订生效，使签订此类惠益共享协议成为法律要求。这一议定书的产生和实施，明确了深海资源的发现和利用的受益权利，明确了在海洋深处收集任何资源之前，研究人员必须与原产国签订书面协议，成果共享。但不是每个国家都参与签订了《名古屋议定书》，如美国。这是因为离海岸超过200海里（370.4千米）的海域属于公海，很难从技术层面上定义属于任何国家，因此对公海海域实施管辖在实践中很难实现。此前，《联合国海洋法公约》涵盖了包括深海采矿和铺设电缆在内的一些活动，但它并未涉及生物多样性。2015年3月正式讨论修正《联合国海洋法公约》，试图将生物勘探涵盖其中，但目前仍未作出决定。77国集团认为，深海勘探发现属人类共同继承财产，每个人都可以分享其利用产生的惠益，这意味着不应该允许某一国家或某一公司单独享受惠益。

依据美国和挪威主张的公海自由原则，任何国家可在公海自由进行生物勘探，如任何人可在公海随意捕鱼一样。他们可在任何地方进行研究并享受研究带来的利益。对此包括欧盟在内的其他团体都希望能得到一个可行的解决方案。然而，似乎要几年后，才能实现对公海生物勘探的监管。

生物勘探者需要加快进度。2016年夏天，世界各地均头条报道了曾经生机勃勃的大堡礁如今变得黯然失色、荒芜贫瘠。人类活动继续威胁着海洋、河流、湖泊的生态环境和生物多样性。我们希望能在对地球上的水资源造成不可逆的污染和破坏之前找到我们所需的药物和治疗手段。