升血颗粒配合化疗对老年晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响※

姬 蕾 张桂琼 薛文翰 张 强

(甘肃省肿瘤医院国家药物临床试验机构，甘肃 兰州 730050)

中西医结合

升血颗粒配合化疗对老年晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响※

姬 蕾 张桂琼1薛文翰1张 强2

(甘肃省肿瘤医院国家药物临床试验机构，甘肃 兰州 730050)

目的 观察升血颗粒配合化疗对老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者免疫功能的影响。方法 将符合纳入标准的120例老年晚期NSCLC患者随机分为2组，每组60例。对照组行吉西他滨化疗，治疗组在对照组基础上配合服用升血颗粒。2组均以21 d为1个治疗周期，连续治疗2个周期。2组患者均在治疗前及治疗2个化疗周期后测定外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，比较免疫功能的变化；比较2组化疗期间白细胞计数下降、血小板计数减少、恶心呕吐的发生率。结果 对照组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均较本组治疗前下降(P<0.05)，治疗组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较本组治疗前升高(P<0.05)；2组治疗前后CD8+无明显变化(P>0.05)；治疗后2组组间比较显示，治疗组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较对照组高(P<0.05)，CD8+较对照组低(P<0.05)。治疗组白细胞计数下降、血小板计数减少及恶心呕吐发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 在吉西他滨治疗老年晚期NSCLC过程中联合使用升血颗粒能增强患者的细胞免疫功能，减轻化疗不良反应，进而增强化疗的耐受性，值得临床推广使用。

癌，非小细胞肺；抗肿瘤联合化疗方案；中药疗法；老年人；T淋巴细胞

肺癌是临床上最多见的恶性肿瘤之一，发病率和病死率均居于恶性肿瘤前列，对患者的生命健康造成严重威胁。在肺癌患者中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)所占比例高达75%～80%，因其缺乏特异性症状，早期常难以发现，确诊时病程多已发展至晚期[1]。目前，化疗是晚期NSCLC的首选治疗方法，但由于化疗药物的毒副作用，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用，从而使患者难以耐受化疗。尤其是老年NSCLC患者身体各系统器官功能减退，临床合并疾病多，体力状况相对较差，对化疗的耐受性进一步降低，使肿瘤不易被控制，甚至加快转移或复发。因此，如何降低化疗对老年晚期NSCLC患者免疫功能的损害，对整体治疗具有重要意义。全国知名中西医结合专家裴正学教授根据多年临床经验研制而成的升血颗粒是专门治疗白血病的经验方，该方由于完全彻底治愈1例急性单核细胞性白血病患者而一举闻名。在1974年召开的苏州血液病会议上，与会专家对这名白血病患者的治愈做了专业评定后，将该方定名为“兰州方”；1997年甘肃省医学科学研究院将该方作为院内制剂，制成“(裴氏)升血颗粒”[2]。长达40多年的临床实践充分证实了，升血颗粒不但对白血病患者有很好的疗效，而且对恶性肿瘤患者放疗和化疗引起的免疫系统功能低下状态也有很好的改善作用，但目前尚无升血颗粒配合化疗应用于老年晚期NSCLC治疗的研究报道。故本研究对60例老年晚期NSCLC患者在化疗期间配合使用升血颗粒治疗，并与单纯化疗60例对照，观察对患者机体免疫功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 ①参照《实用肿瘤内科学》中NSCLC的诊断及分期标准[3]，纳入Ⅲb、Ⅳ期患者，并经病理及细胞学证实；②组织学类型包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌等；③患者预计生存期≥3个月；④年龄≥65岁，不能或不愿意接受手术治疗；⑤体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～2分；⑥患者心脏功能和肝肾功能基本正常，且临床各项检查指标均符合化疗适应证；⑦患者自愿参加本临床研究，并自愿签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①合并心、肝、肾和血液系统疾病者；②发生肝脏转移及脑转移而不能切除的患者；③合并严重感染者；④未按治疗方案用药者；⑤拒绝化疗或未按时完成化疗疗程者；⑥合并精神障碍疾病者；⑦已知对本研究药物过敏者。

1.2 一般资料 收集2014-09—2016-06我院中西医结合科符合病例选择标准的老年晚期NSCLC患者120例，采用信封法随机分为2组。治疗组60例，男35例，女25例；年龄65～86岁，平均(74.6±6.7)岁；其中腺癌41例，鳞癌16例，腺鳞癌3例；分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期46例。对照组60例，男38例，女22例；年龄65～85岁，平均(72.6±5.9)岁；其中腺癌37例，鳞癌21例，腺鳞癌2例；分期：Ⅲb期17例，Ⅳ期43例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予单纯化疗。采用注射用盐酸吉西他滨(gemcitabine，GEM)单药化疗方案。具体为：注射用盐酸吉西他滨(健择，美国ELI LILLY AND COMPANY，进口药品注册证号H20050171，H20050172)1 000 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，第1、8 d。化疗期间所有病例每周检查2次血常规；常规使用止吐药物；如果患者出现骨髓抑制且超过Ⅱ度，使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)直至血常规恢复正常。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加升血颗粒。化疗第1 d开始服用升血颗粒(由生地黄、山药、山茱萸、太子参、北沙参、潞党参、桂枝、大枣、五味子、人参须、炙甘草、白芍等组成，由甘肃省医学科学研究院制成颗粒冲剂，15 g/袋，批号：150112)15 g，早、晚饭后各1次开水冲服，直至化疗周期结束。

1.3.3 疗程 2组均以21 d为1个化疗周期，2个化疗周期后评价疗效。治疗期间要详细记录患者的不良反应，治疗前后均行血常规、肝肾功能及心电图检查。

1.4 观察指标及方法 ①免疫功能评价：2组患者均在治疗前及治疗2个化疗周期后应用美国BD公司的FACS Calibur流式细胞仪分别测定外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，比较免疫功能的变化。②不良反应评定：以世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准[3]，比较2组化疗期间白细胞计数下降、血小板计数减少、恶心呕吐发生率。

2 结 果

2.1 2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较 见表1。

表1 2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗前T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较本组治疗前下降(P<0.05)，治疗组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较本组治疗前升高(P<0.05)。2组患者治疗前后CD8+无明显变化(P>0.05)。治疗后2组组间比较显示，治疗组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较对照组高(P<0.05)，CD8+较对照组低(P<0.05)。

2.2 2组不良反应比较 见表2。

表2 2组不良反应比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，2组均出现不同程度的骨髓抑制，但治疗组白细胞计数下降发生率、血小板计数减少发生率明显低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。在消化道反应方面，治疗组恶心呕吐发生率低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

NSCLC的发生发展与人体免疫功能有着密切的联系，免疫功能紊乱及低下在晚期NSCLC患者中广泛存在。根据免疫学原理，在机体抗肿瘤免疫中，体液免疫一般只有协同作用，细胞免疫才是主要力量。人体免疫系统要维持正常功能，需要通过血液T淋巴细胞来完成，由T淋巴细胞介导的细胞免疫功能具有识别和清除恶性肿瘤细胞的能力[4]。恶性肿瘤患者细胞免疫功能低下，其原因可能是癌细胞形成和分泌的大量免疫抑制因子，造成机体免疫细胞活性降低，引起淋巴细胞形成障碍，从而导致肿瘤患者T淋巴细胞数量减少、功能不全和T淋巴细胞亚群比例失衡[5]。CD3+T细胞反映了机体总的细胞免疫情况，其数量代表了免疫应答过程中T细胞的总体数量。也就是说，CD3+T细胞是CD4+T细胞及CD8+T细胞数量之和。CD4+T细胞也被称为T辅助或诱导细胞，其主要功能是通过表达表面分子和分泌细胞淋巴因子，增强和放大免疫应答过程，对其他免疫细胞发挥辅助诱导的作用，从而共同对抗肿瘤的发生。另外，CD4+T细胞还能与抑制性T细胞共同参与免疫应答过程。总之，CD3+T细胞和CD4+T细胞是人体免疫系统中重要的细胞亚群，二者数量减少必然引起免疫系统功能低下。CD8+T细胞是抑制性T细胞的标志，通过自身及抑制因子在免疫应答过程中发挥了一种负向的影响，可以抑制CD4+T细胞和B细胞的功能，进而抑制细胞免疫应答及抗体的形成。机体细胞免疫功能状态维持稳定是CD4+/CD8+比值保持动态平衡的前提条件。CD4+、CD8+彼此协调，又相互制约，共同完成对机体免疫应答的调节作用，二者比值正常时可以发挥对抗肿瘤的作用，如果二者比值失衡则意味着机体免疫系统功能紊乱。当恶性肿瘤发生时，人体免疫功能低下，常引起CD4+/CD8+比值下降[6-7]。由于老年晚期NSCLC患者常合并其他慢性疾病，身体重要脏器生理功能衰退，机体代谢减弱，因此与其他年龄阶段患者相比，治疗的不确定因素明显增多，治疗的局限性加大，难度也相对增加[8]。化疗是目前治疗老年晚期NSCLC的主要措施，但是由于细胞毒性作用，化疗药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时也对人体正常组织细胞造成了一定损害，从而使机体免疫功能受到抑制。另外，化疗药物对机体所产生的毒副作用，尤其是对骨髓的抑制作用，引起淋巴细胞生成障碍，进而使T淋巴细胞介导的细胞免疫功能降低，导致患者对化疗药物的耐受性和依从性降低，增加了患者的痛苦。近年来，随着医学生物模式的改变及社会人文关怀理念的发展，越来越多的学者开始关注肿瘤患者整体生活质量的改善，而缓解症状，减轻化疗药物的毒性反应，增强机体的免疫功能是生活质量标准的重要组成部分。

NSCLC属中医学肺积、胸痹等范畴。裴正学教授认为，其病为本虚标实之证，气阴两虚为本，痰浊、水饮、瘀血阻滞为标。肺气亏损，阴阳失调，邪毒乘虚而入，使肺宣降失常，津液不布，聚而为痰，气滞血瘀，痰瘀胶结，邪毒积聚成块日久而渐成癌瘤[9]。正如《医宗必读》中所载“积之成者，正气不足而后邪气踞之”。正气虚损为肿瘤的发生发展创造条件，即所谓“邪之所凑，其气必虚”。肿瘤的生长反过来又进一步损耗正气，影响脏腑气血功能。化疗药物多为辛热之品，在特定条件下转化为火热毒邪，耗损阴血津液，使正气更虚而出现恶性循环。恶性肿瘤治疗的根本原则是“扶正固本”，使正气恢复，机体功能得以增强，方能顺利祛邪，从而提高治疗效果。裴正学教授认为，中医之“正虚”其实质是脾、肾二脏之虚，肾为先天之本，脾为后天之本，扶正固本的核心是健脾补肾[10]。与西医注重微观局部不同，在中医强调整体思维和宏观辨证的体系中，中医学的“脾”“肾”有免疫系统、自主神经系统、代谢系统、内分泌系统、胃肠胰消化系统及造血系统等多方面的功能。大量实验研究证实，“健脾补肾”的中医中药具有在整体上明显改善机体上述各系统功能的作用[11]。升血颗粒以健脾补肾而扶正固本，方中潞党参、太子参、北沙参、人参须大补中气；生地黄、山茱萸、山药乃六味地黄汤之“三补”，具有补肾生髓之功；人参须、麦冬、五味子为生脉饮，益气养阴；桂枝汤外和营卫，内安脏腑，亦可补益中气，从而培土生金。方中重用党参、北沙参、太子参以健脾，配合使用六味地黄汤以补肾。诸药合用，共奏扶正固本之效，从而增强人体免疫系统的防御功能，激发人体自身抗肿瘤能力。

本研究结果显示，对照组老年晚期NSCLC患者单纯以化疗药物吉西他滨治疗后，T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显降低(P<0.05)，提示化疗在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，也杀伤了参与细胞免疫应答的各种功能细胞，抑制了机体正常的免疫系统功能。而联合升血颗粒治疗的治疗组T淋巴细胞CD3+、CD4+和CD4+/CD8+较化疗前升高(P<0.05)，且高于对照组化疗后(P<0.05)，提示升血颗粒可以减轻由化疗药物引起的T淋巴细胞活性损害，对老年晚期NSCLC患者低下的免疫功能具有一定的恢复作用，与既往文献报道相符[12-14]。

在不良反应方面，治疗组白细胞计数、血小板计数减少及恶心呕吐发生率均低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示升血颗粒可以减轻老年晚期NSCLC患者化疗后的不良反应，在保护骨髓功能、减轻消化道不良反应方面的作用尤为突出。魏爱青等[15]、赵孝鹏等[16]研究结果也支持上述结论。

综上所述，在吉西他滨治疗老年晚期NSCLC患者过程中，联合使用升血颗粒能增强患者的细胞免疫功能，减轻化疗药物引起的不良反应，进而提高患者对化疗的耐受性，改善患者生活质量。本研究为升血颗粒的应用提供了更丰富的临床依据，为中西医结合治疗老年晚期NSCLC提供了更有效的药物。

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(本文编辑：曹志娟)

Effects of Shengxue granules combined with chemotherapy on immune function in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer

JILei*,ZHANGGuiqiong,XUEWenhan,etal.

*NationalDrugClinicalTrialsofCancerHospitalinGansuProvince,Gansu,Lanzhou730050

Objective To observe the clinical effects of Shengxue granules combined with chemotherapy on immune function for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods 120 elderly patients with advanced NSCLC accordance with the inclusive criteria were randomly divided into two groups, 60 cases in each group. The control group was treated by gemcitabine (GEM), and the treatment group was treated by Shengxue granules on the basis of control group treatment. 21 d as 1 treatment cycle, continuous treatment for 2 cycles. The T lymphocyte subsets CD3+, CD4+, CD8+of peripheral blood before and after 2 cycles were tested in two groups. The immune function and the adverse reaction extent of leukocyte count decrease, thrombocytopenia, nausea and vomiting were compared in two groups during chemotherapy. Results The CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment were reduced in the control group (P<0.05), which in the treatment group were increased (P<0.05). There was no statistical difference on CD8+between before and after treatment in two groups (P> 0.05). The CD3+, CD4+and CD4+/CD8+after treatment in treatment group were higher than those in control group (P<0.05) , and the CD8+was lower (P<0.05). The incidence rate of white blood cell decrease, thrombocytopenia, nausea and vomiting after treatment in treatment group were lower than those in control group, with statistical difference (P<0.05). Conclusion GEM combined with Shengxue granules can enhance the cellular immune function on the treatment of elderly patients with advanced NSCLC, reduce adverse reactions of chemotherapy, and thus enhance the tolerance of chemotherapy, worthy of clinical application.

Cancer; Non-small cell lung; Antineoplastic combined chemotherapy protocols;Traditional Chinese medicine therapy; Elderly; T lymphocyte

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.02.020

※ 项目来源：甘肃省中医药管理局科研课题(编号：GZK-2015-16)

姬蕾(1975—)，女，主管药师，硕士。研究方向：药物临床试验。

R734.205.3；R286.95

A

1002-2619(2017)02-0241-05

2016-09-29)

1 甘肃省肿瘤医院中西医结合科，甘肃 兰州 730050

2 甘肃省肿瘤医院泌尿外科，甘肃 兰州 730050