病毒性肺炎的诊治进展

林秀慧　　张根生　　崔巍

[摘要] 病毒性肺炎是一类病毒感染引起肺实质炎症，导致肺换气功能障碍的疾病。近几年因为严重急性呼吸综合征（SARS）和禽流感病毒的爆发流行，病毒性肺炎引起人们重视。随着诊断技术的提高，特别是核酸扩增技术，提高了在临床样本中检测出病毒的能力，有利于研究病毒性肺炎的流行病学特征。这篇综述旨在介绍常见的呼吸道病毒的特点、比较常用的病毒檢查方法、总结临床表现及治疗方法，让临床医生在工作中提高对病毒性肺炎的认识，及时作出诊断，早期启动治疗，改善预后。

[关键词] 病毒；肺炎；抗病毒药物；感染

[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）05-0163-06

病毒性肺炎是一类病毒感染引起肺实质炎症，导致肺换气肺功能障碍的疾病。肺实质炎症可以通过胸部X线检查，肺部CT检查发现。病毒性肺炎的临床表现复杂多变，不同的呼吸道病毒、不同年龄，和宿主的免疫状态均会导致临床表现的改变。近几年，严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒，H5N1禽流感病毒和北美汉坦病毒因为导致呼吸衰竭和严重的死亡，病毒作为肺炎病原体得到重新认识。特别是近几年，随着病毒检测手段的改善，尤其是核酸扩增技术的应用，呼吸道病毒的检出率提高，呼吸道病毒正逐渐成为住院肺炎的主要病原体[1，2]。目前发现的至少有26种呼吸道病毒可以引起肺炎，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、甲、乙、丙型流感病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、人博卡病毒、冠状病毒、腺病毒、肠道病毒、水痘带状疱疹病毒、汉坦病毒、副肠孤病毒、EB病毒、人类疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、迷你病毒。

在住院患者中病毒性肺炎的死亡率较高[3]，同时多种微生物的混合感染，包括细菌和病毒混合感染，或者多种呼吸道病毒混合感染，在成人肺炎中非常常见，也是导致肺炎加重的原因[4]。所以呼吸道病毒作为肺炎病原体值得我们关注。现就常见的呼吸道病毒特点、诊断方法和相关的治疗等方面进行概述。

1 常见的呼吸道病毒

流感病毒（influenza viruses）是一种包膜病毒，含有8条RNA单链，属于正粘液病毒科。分为甲、乙、丙三型。血清凝集素（hemagglutinin）和神经氨酸苷酶（neuraminidase）是导致流感病毒致病的两种病毒蛋白。目前至少已经有16种抗原特异性的血清凝集素（H1-H16）和9种神经氨酸苷酶（N1-N9）。含有H1-H3的甲型流感病毒主要引起人类感染。其他血清凝集素则与水鸟和其他哺乳动物中发现的流感病毒有关。甲型流感病毒通常在每年冬季流行，有地域性，持续6～8周，引起不同程度的感染。病毒通过感染患者咳嗽和打喷嚏时产生的飞沫传播，通常有2～3 d 的潜伏期。恰是这种有效的传播途径和相对较短的潜伏期，易导致流感病毒的爆发性流行[5]。近10年来禽流感病毒H5N1引起了严重的大流行。这种病毒来源于亚洲，通过迁徙的水鸟传播，引起全世界不同地域的数百人感染，导致严重的致死性的肺炎。然而幸运的是目前还没有发现通过感染者呼吸道分泌物引起的人与人之间的传播[6]。

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一种有包膜的单链RNA病毒，属于副黏液病毒科。分为甲型和乙型，两者均可引起暴发流行，是小于1岁幼儿的细支气管炎和肺炎的最常见呼吸道病毒。在美国几乎所有儿童在2～3岁前均会感染一次RSV。与流感病毒相比，呼吸道合胞病毒感染引起的呼吸系统疾病症状相对较轻。但是随着年龄的增长，RSV引起肺炎和更严重疾病的可能性增大。10%的长期居住在养老院的老年人每年会感染一次呼吸道合胞病毒，在这些感染的人群中又有10%可能会发展为肺炎[7]。

副流感病毒（parainfluenza viruses）与RSV一样也属于副粘液病毒科，也是引起哺乳期婴儿支气管炎和肺炎的主要病原体。目前已知的有1、2、3型，导致4%～14%的呼吸道感染。这些病毒通常引起反复感染，包括在成年人中，引起青年人和老年人的肺炎和支气管肺炎[8]。

人偏肺病毒（human metapneumoviruses）和副流感病毒、RSV同属于副黏液病毒科。人偏肺病毒最早是在2001年报道的，分布全球，也被认为与哺乳期婴儿的支气管炎和肺炎有关[9]。在青少年中，人偏肺病毒可引起感冒，流感，甚至哮喘的急性发作。偏肺病毒也可以引起伴有心肺疾病的老年人的呼吸系统感染。

冠状病毒（coronaviruses）属于冠状病毒科，通常引起感冒。因为冠状病毒的实验室分离比较困难，目前OC43和229E是最常见的毒株，在各年龄段均有发现。2002年发生在我国的SARS是由一种新的冠状病毒引起。SARS通过来自中国的游客在世界范围内迅速传播，引起重型肺炎，呼吸衰竭，高死亡率，在当时被认为是对世界公共卫生的一个重大威胁。然而，可能是因为这种冠状病毒不容易转移，SARS在流行数月后逐渐减少[10]。

鼻病毒（rhinoviruses）属于小RNA病毒科，是引起感冒的最常见病原体。可以导致所有年龄段人群的发病。关于鼻病毒是否可以引起肺炎仍然存在争议。但是已经有学者从发生肺炎的新生儿和免疫缺陷患者的下呼吸道中分离到鼻病毒[11]。同时鼻病毒感染也与哮喘，慢性阻塞性肺疾病，肺囊性纤维化等疾病的加重有关。

汉坦病毒（hantaviruses）属于布尼亚病毒科。人类感染汉坦病毒表现为汉坦病毒肺炎综合征（HCPS），是美国人的急诊疾病，通过吸入野生啮齿类动物的气溶胶颗粒而感染。在巴西，从1993年发生第一例以来直到2008年，大概有1100例HCPS患者。HCPS患者通常有2～30 d 不等的潜伏感染期，然后可以表现为持续3～6 d的呼吸困难，发热，咳嗽，和头痛，伴有心动过速，低血压，氧饱和度下降，代谢性酸中毒，淋巴细胞减少，红细胞比容大于45%，核左移，血肌酐、尿素氮升高等特点。在上述症状出现后的24～48 h 患者就会进展为呼吸衰竭和休克。起病后的第4天是死亡的高危期，死亡率达到54.3%[10]。

腺病毒（adenoviruses）是一种DNA病毒，属于腺病毒科，全世界范围均有发现。血清型为52型的腺病毒可以引起无症状的感染、咽喉炎、角膜结膜炎、胃肠炎、出血性膀胱炎、脑膜炎、肝炎、心肌炎和严重的传染性疾病。血清型为14型的腺病毒可以导致轻中度的慢性阻塞性肺疾病患者发生重症肺炎[12]。

2 实验室诊断

CAP患者的很多标本都可以用来检测呼吸道病毒，如支气管肺泡灌洗液、鼻咽拭子、鼻腔冲洗等。支气管肺泡灌洗液，是下呼吸道标本，较为准确，但是取材困难。鼻腔冲洗往往用于儿童，不适宜用于重症成人患者及无法配合的老年患者。鼻咽拭子目前是被人们普遍使用的采样方法[13]。现在有四种呼吸道病毒检测方法：病毒培养、快速抗原检测、血清学检查和核算扩增技术。

2.1 病毒培养

虽然病毒培养是金标准，但是敏感性较血清学检查或者核算扩增技术低[13，14]，因为成人病毒性肺炎患者的病毒滴度较低，不易培养。而且病毒不耐热，故在从体内转运到培养基的过程中很容易死亡。病毒的培养时间较长，不同的病毒的培养周期在3～14 d 不等，因此费力费时。有些病毒的培养阳性率极低，如鼻病毒、NL63血清型冠状病毒、博卡病毒等在培养皿上几乎不生长。

2.2 病毒抗原检测

通过免疫荧光或者酶联免疫法检测呼吸道分泌物中的病毒抗原。但是只有当病毒载量很高时才可以检测到，故与病毒培养一样，因为成人病毒性肺炎的病毒滴度不高，故敏感性很低[15]。近年来，免疫色谱技术以其快速简单的优点被用来检测呼吸道合胞病毒、腺病毒和流感病毒，但是低敏感性限制了其在成人患者中的使用。因此，病毒抗原检测结果阴性不能除外呼吸道病毒感染[16-18]。

2.3 血清学检查

所有成人都有一定的抗体滴度，所以仅根据血清IgG抗体滴度升高诊断病毒感染是不可靠的，血清学检查较为可靠的检测结果是病毒特异性IgG抗体至少升高4倍。尽管血清学检查在流行病学调查和爆发感染时使用，但是因为它属于回顾性的诊断方法，具有延迟性，限制了其临床价值[19]。

2.4 核算扩增技术

核算扩增技术，主要是聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR），与传统检测方法相比，不仅敏感性和特异性高，而且快速。实时聚合酶链反应（real-time PCR）还可以同时检测病毒载量，为以后研究病毒载量与疾病严重程度的相关性提供技术支持，同时根据病毒载量，还可鉴别是病毒定植或是病毒感染[20]。随着多重检测的发展，可以同时检测15种不同的病毒。这些检测手段的应用已经成为检测呼吸道病毒的金标准。所以条件允许的医院应该开展，有利于病毒感染的快速诊断，从而尽早开始有效的抗病毒治疗。

3 临床表现特点

尽管PCR等实验室检查提高了病毒的检出率，但是仍然有一部分病毒性肺炎患者的病原体无法通过目前技术检测出[21]。所以临床表现也常用来鉴别细菌性肺炎和病毒性肺炎。但没有确切的临床界限能完全区分病毒感染和细菌感染。因为肺炎的发生常是细菌和病毒的相互作用。

呼吸道病毒通常遵循季节性活动模式，故通常在流行季节引起感染。如呼吸道合胞病毒通常在每年或每两年的晚秋流行，鼻病毒流行季节为秋季和春季，而流感病毒的暴发流行通常在晚秋和初冬。

虽然病毒在成人肺炎中发现的比例逐渐提高，但病毒性肺炎通常在儿童患者的表现更为典型，尤其是小于2岁的婴幼儿[22]。根据英国胸科协会报道，体温大于38.5℃、呼吸频率大于50次/min、胸闷这些症状提示细菌性肺炎。相比之下，青年人，气喘、体温小于38.5℃、显著胸闷都提示病毒性肺炎[23]。最近一项研究表明，成人病毒性肺炎表现为流鼻涕、高淋巴细胞百分比、血肌酐降低和肺部磨玻璃影，并认为流鼻涕和磨玻璃影对诊断病毒感染有提示意义[24]。但是这些临床表现是多变的，在病毒和细菌感染的患者中有重叠，因此单独依靠这些来鉴别诊断是不可靠的。比如典型的肺炎链球菌性肺炎（表现为突然起病、寒颤、高热、胸膜疼痛、大叶性肺炎、白细胞增多）仅仅是众多细菌性肺炎的一部分[25]。白细胞、C反应蛋白和降钙素原是儿童和成人社区获得性肺炎常检测的指标。通常来说，这些指标在细菌性肺炎中明显升高[26，27]，但是区分细菌和病毒的特异性和敏感性均较低。如何根据降钙素原来确诊细菌感染，并指导抗生素治疗仍是许多研究的焦点。降钙素原在细菌感染后6～12 h 显著上升，当感染控制后，每天下降一半[28]。在肺炎患者中，降钙素原大于0.5 μg/L 支持细菌感染，然而多次重复检测浓度较低则细菌感染的可能性很小。但是降钙素原在肺炎管理中的确切作用还在进一步研究。

美国胸科协会建议肺炎的诊断必须依赖于肺部影像学检查[29]。肺间质浸润提示病毒性肺炎，肺实质浸润提示细菌性肺炎。因为细菌或者病毒单独感染，或者两者合并感染，都会引起肺部影像学较大的改变，所以肺部影像学特征也仅用来辅助性诊断。一项研究显示，在137位肺部影像学表现为肺实质炎症的儿童中，有97例（71%）患儿为细菌性肺炎，而在134例细菌性肺炎患者中，97例（72%）儿童表现为肺实质炎症。病毒性肺炎患者中，40（49%）位有肺泡炎症改变[30]。在成人病毒性肺炎中，胸部CT有两个特征：结节状和磨玻璃阴影或者支气管壁变厚和树芽征[31]。社区获得性肺炎是一个动态变化的过程，生物学指标，如CRP、PCT和白细胞计数，和影像学改变仅僅是这一动态过程的一个时态的状态。所以病毒性肺炎的诊断需要结合临床表现，实验室检查及临床医生的经验判断及时作出诊断。

4 治疗与预防

4.1 对症支持治疗

如及时有效的呼吸支持治疗，对伴有低氧血症患者生存十分关键。

4.2 抗细菌治疗

病毒性肺炎的患者容易合并细菌感染，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。所以合适的抗生素，如头孢噻肟、头孢曲松和呼吸喹诺酮类抗生素需要联合抗病毒药物使用。但是对于未合并细菌感染的病毒性肺炎患者是否经验性使用抗生素还存在争议。一个单中心的回顾性研究显示[32]，病毒性肺炎患者长疗程（3～10 d）经验性使用抗生素发生多重耐药菌感染与定植的比例大于短疗程（小于3 d）使用的患者（53.2% vs 21.1%，P=0.027）。但是两组患者的生存率没有显著性差异。另一个研究显示[33]，诊断为病毒性肺炎后继续使用抗生素易导致呼吸道艰难梭菌的感染，导致较高的死亡率。但是单纯性病毒性肺炎的诊断较难，因临床上细菌培养结果阴性不能完全排除细菌感染，故是否当PCR技术分离到呼吸道病毒后就停止抗生素使用仍具有不确定性。未来需要大样本病例对照研究来证实。

4.3 抗病毒治疗

及时开始抗病毒治疗是影响预后的关键因素。最佳时间是在症状出现的 48 h 内使用抗病毒治疗。这样可以抑制病毒复制，抑制炎症反应系统激活，减少组织损伤，使症状消失的中位时间减少 0.5～2.5 d[34]。

目前有两类抗病毒药物金刚烷类，包括金刚烷胺和金刚烷乙胺，还有一类是神经氨酸苷酶抑制剂，包括扎纳米韦和奥司他韦。这两类都是抗流感病毒药物，临床上的大部分呼吸道病毒目前还没有批准使用的抗病毒药物。虽然利巴韦林被批准用于呼吸道合胞病毒的治疗，但是因为其具有明显副作用及临床效果不明显，在临床上较少使用[13]。

金刚烷胺和其类似物金刚烷乙胺，对于甲型流感病毒有较好的效果[35]，但是不能预防甲型流感病毒的并发症[36]，而且对乙型流感病毒无效[37]。金刚烷类抗病毒药物在仅使用几天后，就会出现耐药，耐药率在30%～80% 之间。因此金刚烷类不再作为抗病毒的一线治疗药物。

许多临床研究和系统性综述提示扎纳米韦和奥司他韦对于甲型和乙型流感病毒有治療和预防效果[37]。对免疫功能健全的成年人和儿童，神经氨酸苷酶抑制剂预防流感的有效率为70%～93%[38]。一般抗病毒治疗推荐用于有病情加重的危险因素或者已经是重症和合并并发症的患者。无论是扎纳米韦或是奥司他韦都可以减少症状的持续时间，降低下呼吸道并发症的发生率，减少住院时间或抗生素治疗时间。流感病毒对神经氨酸苷酶抑制剂的耐药非常罕见，在成人中耐药率约为0.4%～1%[39]。

新型抗病毒药物正在研发，如小干扰RNA。一些病例报道发现在免疫抑制患者中，西多福韦治疗重症腺病毒性肺炎有一定疗效[40]。因此西多福韦可能可以治疗新型14型腺病毒性肺炎。研究者还发现静脉滴注利巴韦林联合免疫球蛋白成功治疗人偏肺病毒性肺炎[41]。而水痘病毒引起的肺炎则应该使用阿昔洛韦激素治疗[42]。

病毒性肺炎的激素治疗仍然存在争议。因不同的病毒而不同。激素对呼吸道合胞病毒无效[43]。在 SARS暴发流行时，激素曾经广泛用于抗病毒治疗，但是激素的副作用相当明显，不容忽视。2009 年 H1NI 禽流感暴发流行时，虽然1/3的患者使用了大剂量激素[44]，但是因为激素增加了 H5N1 禽流感死亡率，所以并不推荐大剂量使用激素。水痘带状疱疹病毒和汉坦病毒性肺炎，使用激素反而会加重病情[45]，所以是否使用激素及激素使用的剂量、疗程都有待进一步研究。

4.4 预防

接种灭活疫苗仍然是减少流感病毒相关的发病率和死亡率的重要措施。但是除了流感病毒，目前还没有批准的其他病毒的疫苗。免疫治疗和免疫预防仍然是未来研究的重要方向。有报道称，免疫球蛋白接种，如 RSV-1G1V、帕利珠单抗（palivizumab）可以预防呼吸道合胞病毒感染[46]。

5 小结和展望

呼吸道病毒是成人肺炎的重要病原体，与细菌感染常同时存在，加重疾病的进展，所以临床医生必须提高对呼吸道病毒的认识，结合实验室检查，早期诊断、早期治疗，达到较好的预后。未来需要科学家与临床医生共同努力，更好的治疗和预防病毒性肺炎。

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（收稿日期：2016-11-01）