滋肾凉血调周法对子宫内膜异位症合并不孕腹腔镜术后患者TNF—α、IL—8水平影响的临床研究

林晶　　赵珊琼

[摘要] 目的 探讨中药滋肾凉血调周法对提高子宫内膜异位症合并不孕患者腹腔镜术后宫腔内膜容受性效果的作用机制。 方法 选取符合标准的子宫内膜异位症合并不孕患者共120例，随机单盲分为西药组60例、中药组60例。西药组轻度患者观察6个月经周期；中重度患者：术后第1次月经第1天皮下注射GnRH-a，每28天1针，共3针。中药组轻度患者术后第1次月经来潮第1天开始口服中药，中重度患者术后第1次月经的第1天皮下注射GnRH-a，每28天1针，共3针，第3针后第30天开始口服中药。采用放射免疫法检测患者术后第2天及术后第7个月经周期月经第10天的血清TNF-α、IL-8水平。 结果 治疗后第7个月中药组的血清TNF-α、IL-8水平表达低于西药组，差异有统计学意义（均P<0.01）。 结论 中药滋肾凉血调周法可以明显降低子宫内膜异位症合并不孕患者的血清TNF-α、IL-8水平，提高子宫内膜容受性。

[关键词] 滋肾凉血；子宫内膜异位症；不孕；TNF-α；IL-8

[中图分类号] R271.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）05-0105-03

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是一种激素依赖性疾病，好发于育龄期妇女，其不孕的发病率高达30%～50%[1]，远高于同期未患病妇女。EMS虽是良性病变，但具有恶性疾病的血管生成能力及组织侵袭性[2]，能刺激机体内免疫机制发生改变，从而打破免疫平衡。胚胎对母体而言，有一部分来自父系，为异体蛋白，当体内免疫机制失衡时，子宫内膜环境改变，胚胎着床率明显下降[3]。研究表明，中医药能改善EMS合并不孕患者的临床症状，提高其妊娠率[4，5]。祖国医学中未专篇论述本病，散见于“痛经”、“不孕”、“癥瘕”等论述中。女子多思多虑，极易耗伤阴血，阴虚血热，情志不畅，气血运行失调，气滞血瘀，治宜滋肾凉血，结合女子月经周期行周期性治疗。本研究旨在研究子宫内膜异位症患者通过滋肾凉血、活血调经中药治疗前后血清中TNF-α、IL-8水平变化，探讨其可能提高子宫内膜异位症合并不孕患者妊娠率的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究由宁波市中医院医学伦理委员会批准，研究对象均知情同意并自愿签署知情同意书。严格按照病例的纳入标准及排除标准，选取120例子宫内膜异位症合并不孕为研究对象，随机分为两组，每组各60例。根据子宫内膜异位症评分，西药组轻度（内异评分Ⅰ～Ⅱ期）26例，中重度（内异评分Ⅲ～Ⅳ期）34例；中药组轻度27例，中重度33例；西药组患者平均年龄（30.41±7.05）岁，中药组患者平均年龄（31.39±6.43）岁，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2排除标准

（1）因下丘脑-垂体-卵巢轴异常所致月经失调而致的不孕；（2）合并其他内分泌相关疾病，如糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺皮质相关疾病、库欣综合征等；（3）生殖系统畸形；（4）合并肿瘤或结核或其他重大内科疾病，如血液系统疾病、肝肾相关疾病、心脏病等；（5）依从性差。凡符合上述一项者即排除。

1.3纳入标准

参照《妇科内镜学》、《妇产科学》、《中药新药临床研究指导原则》、《中医医妇科学》，拟：（1）诊断符合不孕症；（2）经腹腔镜确诊[6]为子宫内膜异位症；（3）年龄22～40岁；（4）辨证属于中医肾阴虚血热夹瘀型；（5）治疗前1个月内未行同类中药或其他药物治疗；（6）签署知情同意书。术后按子宫内膜异位症生育指数进行评分[7]，并根据术中情况行R-APS分类法评估内异症分期。两组患者分期、生育指数比较，差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。

1.4 治疗方法

西药组：轻度患者：术后不用药，随访6个月经周期；中重度患者：术后使用GnRH-a（诺雷得：3.6 mg 1支，AstraZeneca UK Limited生产，国药准字J20100126）治疗，第1次月经第1天皮下注射1针，每28天1针，共3针，待月经转经后，继续随访3个月经周期。

中药组：轻度患者：术后开始服用滋肾凉血调周中药，从月经转经时开始。方药组成：经期：丹参30 g，桂枝、乳香、没药各5 g，生蒲黄、丹皮、桃仁各10 g，随症加减；经后期：丹参30 g，紫草15 g，熟地12 g，山茱萸、枸杞、生蒲黄、丹皮各10 g，随症加减；经前期：丹参30 g，紫草15 g，熟地12 g，川断、公丁香、生蒲黄、丹皮各10 g，随症加减。经中药服用3个月经周期后停药，再继续随访3个月经周期。中重度患者：术后使用GnRH-a针剂皮下注射，月经来潮第1天开始，每28天1针，共3针。第3针后第30天开始口服中药治疗。第3针后至月经来潮前口服滋肾凉血基本方：丹参30 g，生蒲黄、鳖甲、丹皮各10 g，熟地12 g，随症加减。月经转经后，根据月经周期，按滋肾凉血调周法中药治疗，3个周期后停药，再观察3个月经周期。

1.5观察指标

血清TNF-α及IL-8水平：腹腔镜术后第2天及术后第6个月经周期月经第10天清晨空腹抽取静脉血5 mL，送检验科，严格无菌操作，经实验室指定人员按照试剂说明书进行操作检测。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理研究所得数据。计量资料采用均数±标准差（x±s）进行统计描述。若方差齐性及服从正态分布，组内采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；若方差不齐，采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组血清IL-8水平比较

治疗前，两组血清IL-8水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组血清IL-8水平均明显下降，且中药组下降更明显，说明两组治疗前后差异均有统计学意义（P<0.05），且中藥组药效更好。

2.2 治疗前后两组血清TNF-α水平比较

治疗前，两组血清TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组血清TNF-α水平均明显下降，中药组明显低于西药组，说明治疗前后，组内血清TNF-α水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），且中药组药效比西药组更好。见表2。

3 讨论

近年来，不孕的发病率逐年增高，已成为临床医学亟待解决的问题。子宫内膜内异症由于其激素依赖性特征，在育龄期高发，由其所导致的不孕症也日趋增多[8-9]。微创手术可以去除大部分内异病灶，提高患者生育能力[10]，但与其他因素所致的不孕相比，如输卵管因素，术后妊娠率仍偏低，随着术后时间增长，妊娠率呈负数增长[11]。甚至与其他因素所致的辅助生育技术患者比较，成功率也明显偏低。EMS的病因目前仍未明确，研究表明，免疫机制在内异症的发病过程中扮演着重要角色。当机体内免疫监视功能下降，异位内膜可在机体内种植，促进免疫调节进一步失控，促使免疫细胞分泌一系列细胞因子及炎症介质。

TNF-α是一种血管活性因子，具有多種生物活性[12]。它是激活的巨噬细胞和淋巴细胞的分泌产物，能刺激子宫内膜间质细胞增生，从而促进异位内膜的增殖、生长。异位的子宫内膜又可作为抗原，刺激机体的免疫机制，产生免疫应答，导致机体的细胞因子调节系统紊乱，从而使子宫内膜对孕囊的接受能力降低，进而影响胚胎着床。

IL-8主要是由单核巨噬细胞所产生的一种细胞因子，能刺激形成有效的新生血管，同时刺激间质细胞增生，加强炎症防护，促进T细胞趋化游走，加强免疫反应。炎性因子的增加使子宫内膜处于炎性状态，降低容受性，在子宫内膜的窗口期，胚胎种植率下降，受孕率明显减少。由此推断，内异症合并不孕患者，其子宫内膜容受性下降是可能的重要原因之一。

祖国医学对本病无专篇论述，散见于“不孕”、“癥瘕”、“痛经”等疾病中。《医宗金鉴·妇科心法要诀·妇人不孕之故》“女子不孕之故……或因宿血积于胞中，新血不能成膜壅塞胞中而不孕”；《针灸甲乙经·妇人杂病》“女子绝子，衃血在内不下”；均提示内异症与瘀血内阻不孕相关。肾藏精，主生殖，肾阴亏虚，阴虚血热，迫血妄行，离经之血即为瘀，瘀血阻滞胞宫，而发不孕。瘀血阻滞胞宫日久，气血运行不畅，日久耗伤肾精，又加重本病。因此，肾阴虚血热夹瘀是不孕的重要病因病机，故采用滋肾凉血、活血化瘀法治疗。《血证论》“月有盈亏，海有潮汐。女子之血，除旧生新，是满则溢、盈比亏之道。女子每月则行径一度”，指出女子月经具有周期性。从经期开始，根据气血精液变化及阴阳消长，分期论治。经期为重阴转阳的生理状态，子宫泻而不藏，以活血化瘀、引血下行为主，促进瘀血的排出。经后期属阴长期，此时血海空虚渐复，子宫藏而不泻，治疗上应注重滋阴养血、补肾填精，促使阴血恢复，血海逐渐漫溢以达重阴[13]。经间期为氤氲之时，又为真机之候，是由重阴转阳的转化期，为种子之时。而经前期称阳长期，此时阴盛阳生渐至重阳，治疗应以益肾气为主，辅以活血通经，为经期准备。中药现代药理学研究发现，补肾中药能调整“肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴”[14]，降低促卵泡生成素及促黄体生成素，增高雌二醇水平，调节中枢神经系统，促进子宫内膜对激素的反应，在窗口期有利于受精卵着床[15]；凉血活血中药能加快血液流速、扩张周围血管、减轻局部炎症反应，从而改血液流变学，使局部微循环增加，凝血功能得到抑制；降低异位内膜种植，且不良反应少[16]。

本研究发现，内异合并不孕患者腹腔镜术后通过滋肾凉血调周中药治疗后，其血清IL-8水平、TNF-α均明显降低，推测其可能从降低局部炎症因子、改善微循环等方面来调整机体免疫，改善盆腔及宫腔的内环境，提高受精卵在子宫内膜的种植率，从而提高内异合并不孕患者的妊娠率，为其术后提供另一种治疗方法。

[参考文献]

[1] 李境. 腹腔镜联合药物治疗子宫内膜异位症合并不孕的临床分析[J].中国医药科学，2016，6（4）：61-63.

[2] 谢幸. 妇产科学[M]. 第8版. 北京：人民卫生出版社，2013：268.

[3] 温彦静，王彦花，王秀平，等.子宫内膜异位症不孕患者血清IL-6及TNF-α水平变化研究[J].现代中西医结合杂志，2014，23（14）：1542-1544.

[4] 毕景芹，薄国荣，赵华兴，等.中西医结合治疗子宫内膜异位症临床研究[J].现代中西医结合杂志，2013，22（11）：1162-1164.

[5] 萧洁媚，亚丽，叶敦敏. 清热解毒活血化瘀中药治疗Ⅲ-Ⅳ期子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜术后疗效观察[J].广州中医药大学学报，2013，30（3）：333-336.

[6] 张惜阴.实用妇产科学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2008：745-747.

[7] Wang W，Li R，Fang T，et al.Endometriosis fertility index score maybe more accurate ofr predicting the outcomes of in vitro fetrilisation than AFS classiifcation in women with endometriosis[J].Reprod Biol Endoerinol，2013，11：112.

[8] 王玉玲，吴悦茜，陈凤云，等.子宫内膜异位症生育指数（EFI）在内异症保守性手术后指导生育干预的价值[J]. 现代妇产科进展，2015，24（5）：369-371.

[9] 吴育宁，许金晶. 子宫内膜异位症合并不孕症的中西医结合治疗[J]. 中国计划生育学杂志，2016，24（11）：724-726.

[10] 于红岩，李楠，夏宝国，等. 腹腔镜术后联合GnRH-α对子宫内膜异位症合并不孕患者妊娠结局及婚姻质量的影响[J]. 中国妇幼健康研究，2016，27（12）：1466-1468.

[11] 康丽萍. 子宫内膜异位症及其治疗对妊娠功能影响的临床研究及现代文献学习[D]. 四川医科大学，2015.

[12] 马杰. 腹腔局部细胞因子和子宫内膜异位症、子宫腺肌病致不孕相关性[J].中国医药导报，2016，18（10）：1008-1010.

[13] 左文婷.滋阴补阳序贯法联合西药促排卵对PCOS患者的临床疗效分析[J].生殖与避孕，2014，34（8）：638-642.

[14] 宋根伟，张晓燕，姚霜，等. 补肾中药的药理作用研究概况[J]. 山西医药杂志，2011，8（40）：787-789.

[15] 谢琼.中药周期疗法治疗子宫内膜异位症术后30例临床观察[J].江苏中医药，2014，46（1）：40-41.

[16] 田晓迎.子宫内膜异位症不孕轻型表现患者腹腔镜联合活血化瘀中药对VEGF和IGF-1的影响研究[J].中国妇幼保健，2014，29（19）：3112-3114.

（收稿日期：2016-11-20）