柳氮磺胺吡啶联合心理干预治疗强直性脊柱炎临床疗效及对患者心理的影响

2017-04-24窦强刘佳春高杰李志琳杨成伟蓝旭

中国骨与关节杂志 2017年4期

窦强刘佳春高杰李志琳杨成伟蓝旭

窦强刘佳春高杰李志琳杨成伟蓝旭

目的观察柳氮磺胺吡啶联合心理干预治疗强直性脊柱炎 ( ankylosing spondylitis，AS ) 的临床疗效及对患者焦虑、抑郁心理的影响。方法将 63 例 AS 患者随机分为治疗组与对照组，治疗组 ( 口服柳氮磺胺吡啶联合心理干预 ) 33 例，其中男 16 例，女 17 例，平均年龄 ( 28.5±8.1 ) 岁；对照组 ( 单纯口服柳氮磺胺吡啶 ) 30 例，其中男 12 例，女 18 例，平均年龄 ( 26.0±9.2 ) 岁。观察两组患者治疗后达到 ASAS20疗效改善、治疗前后 AS 病情活动指数评分变化、肿瘤坏死因子-ɑ ( TNF-ɑ )、白介素-6 ( IL-6 )、白介素-23 ( IL-23 ) 的水平变化、肝肾功水平变化，及患者焦虑自评量表 ( self-reported anxiety scale，SAS ) 和抑郁自评量表 ( self-reported depression scale，SDS ) 的变化情况。结果治疗后 4 周，两组患者 Bath AS 病情活动指数( the Bath AS disease activity index，BASDAI ) 均明显下降，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )；两组患者治疗前后BASDAI 评分差值进行比较，差异有统计学意义 [ ( 4.66±0.50 ) vs. ( 1.88±0.91 )，P＜0.05 ]；两组患者治疗后TNF-ɑ、IL-6、IL-23 值均明显下降，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )；两组患者治疗前后 SAS [ ( 15.73±0.93 ) vs. ( 2.23±1.04 ) ]、SDS [ ( 16.21±1.86 ) vs. ( 2.15±1.10 ) ] 评分差值比较，差异有统计学意义 ( P＜0.01 )。两组患者治疗前后肝肾功比较，差异无统计学意义。结论柳氮磺胺吡啶联合心理干预可降低 AS 患者 TNF-ɑ、IL-6、IL-23 炎性因子表达水平，对患者焦虑、抑郁心理具有一定程度的改善作用。

脊柱炎，强直性；柳氮磺胺吡啶；焦虑；抑郁；心理干预

强直性脊柱炎 ( ankylosing spondylitis，AS ) 作为一种致残率较高的类风湿性疾病，主要侵犯中轴关节并可以累及周围关节，临床上以早期骶髂关节炎和晚期脊柱强直为主要特点，好发于青少年，男性多见，女性患者发病较少，且易被漏诊[1]。一直以来，AS 的治疗都是医疗工作者的难题之一，患者多存在长期疼痛、活动受限等困难，重则可渐发展为脊柱畸形，从而易产生抑郁等不良心理，进而与身体健康相互影响。柳氮磺胺吡啶 ( sulfasalzine，SASP ) 原为治疗肠炎的药物，80 年代开始用于治疗 AS。分析 2014 年 4 月至 2015 年 11 月，我科以柳氮磺胺吡啶联合心理干预治疗的 63 例 AS 患者的临床疗效，通过焦虑自评量表 ( self-reported anxiety scale，SAS ) 和抑郁自评量表 ( self-reported depression scale，SDS ) 评分[2]的变化，探讨该综合方法对 AS患者心理的影响。报告如下。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 符合 AS 的诊断标准；( 2 ) 年龄＞18 岁，且≤65 岁；( 3 ) 若服用生物制剂需停药2 个月，服用非甾体抗炎药需停药 10 天才可纳入；( 4 ) 签署知情同意书。

2. 排除标准：( 1 ) 不符合 AS 的诊断标准；( 2 )年龄≤18 岁或＞65 岁；( 3 ) 孕妇、哺乳期妇女，合并脏腑、造血系统、严重关节、脊柱畸形等疾病者；( 4 ) 对柳氮磺胺吡啶过敏者；( 5 ) 正在参与其它临床试验者。

二、一般资料

本组 63 例其中男 28 例，女 35 例，年龄 21～53 岁，首先将患者依照纳入和排除标准进行筛选，符合条件后将其按照就诊顺序进行编号后随机分为治疗组与对照组，其中治疗组 ( 口服柳氮磺胺吡啶联合心理干预 ) 33 例，其中男 16 例，女 17 例，平均年龄 ( 28.5±8.1 ) 岁；对照组 ( 单纯口服柳氮磺胺吡啶 ) 30 例，其中男 12 例，女 18 例，平均年龄( 26.0±9.2 ) 岁；两组患者在性别、年龄、病程、X 线骶髂关节炎分期和 HLA-B27 阳性率等一般资料的比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，具有可比性( 表1 )。

表1 两组患者性别-、年龄、病程、X 线骶髂关节炎分期和 HLAB27 阳性率比较 ()Tab.1 The comparison of gender, age, course of disease, stages of X-ray sacroiliac art-hritis and positive rate of HLA-B27 between 2 groups of patients ()

项目治疗组 ( n＝3 3 ) 对照组 ( n＝3 0 ) t / χ2值 P 值性别 ( 男 / 女，例 ) 1 6 / 1 7 1 2 / 1 8 0 . 4 5 8 0 . 6 5 7年龄 ( 岁 ) 2 8 . 5 ± 8 . 1 2 6 . 0 ± 9 . 2 0 . 8 4 5 0 . 9 6 1病程 ( 年 ) 1 0 . 6 ± 1 . 7 1 0 . 4 ± 1 . 5 0 . 2 1 9 0 . 7 6 9 X 线骶髂关节炎分期 ( 例 ) -1 . 0 4 2 0 . 2 8 7 I I I 期 1 7 1 6 I V 期 1 6 1 4 H L A -B 2 7 阳性率 ( % ) 9 2 . 4 8 6 . 7 1 . 0 3 5 0 . 3 3 7

三、诊断标准

参照 1984 年美国风湿病协会修订的纽约关于AS 的诊断标准[3]如下：

1. 临床标准：( 1 ) 腰痛、僵 3 个月以上，活动改善，休息无改善；( 2 ) 腰椎额状面和矢状面活动受限；( 3 ) 胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人 ( ＜5 cm )。

2. 放射学标准：X 线表现：早期骶髂关节骨质疏松，关节边缘呈虫蛀状改变，间隙不规则增宽，软骨下骨有硬化致密改变；以后关节面渐趋模糊，间隙逐渐变窄，直至双侧骶髂关节完全融合。随病变发展椎间盘的纤维环、前后纵韧带发生骨化，形成典型的竹节样脊柱。双侧骶髂关节炎≥2 级或单侧骶髂关节炎 3～4 级 ( 图1～3 )。

3. 分级：( 1 ) 确定 AS：符合放射学标准和至少1 项临床标准；( 2 ) 可能 AS：符合 3 项临床标准或符合放射学标准而不具备任何临床标准 ( 应除外其它原因所致骶髂关节炎 )。

四、治疗方法

1. 对照组：服用柳氮磺胺吡啶 ( 规格：每片 0.25 g，上海三维制药有限公司生产，批号：20220318 )，服用方法：1 g ( 4 片 ) / 次，2 次 / 天，4 周为一疗程。

2. 治疗组：在对照组基础上配合心理干预，具体方法如下：( 1 ) 健康教育讲座：定期进行关于疾病发病特点、机制、国内外认识进展及治疗方法和过程，以缓解患者紧张情绪和恐惧心理，从而能科学地认识疾病。( 2 ) 康复锻炼：包括扩胸运动、腰侧群肌运动、猫背运动、侧体运动及小燕飞等锻炼，以放松骨骼肌群，既缓解肌肉的松紧度，又可缓解紧张心理。( 3 ) 自我认知：信心重塑，科学认识疾病，建立克服疾病的信心；自我鼓励，对生活中的挫折进行客观分析；自我提醒，反复提醒自己要保持一个良好的心态。( 4 ) 家属配合：治疗过程中需要家属在生活上关心体贴，心理上支持安慰，治疗上督促配合，性生活上鼓励支持。

图1 患者，男，23 岁，强直性脊柱炎 ( IV 级 )图2 患者，男，55 岁，强制性脊柱炎合并髋关节融合图3 患者，男，46 岁，强直性脊柱炎脊柱竹节样改变Fig.1 AS ( IV level ), male, 23 years oldFig.2 AS ( IV level ) combined with hip fusion, male, 55 years oldFig.3 AS ( IV level ) with bamboo spine changes, male, 46 years old

五、疗效评价及观察指标

1. 疗效评价标准：采用 2001 年国际强直性脊柱炎评价组 ( the assessment of spondyloArthritis international society，ASAS ) 提出的 ASAS20 疗效评价标准[4]；Bath AS 病情活动指数 ( the Bath AS disease activity index，BASDAI )[5]。

2. 实验室指标：观察两组患者治疗前后肿瘤坏死因子-ɑ ( TNF-ɑ ) 、白介素-6 ( IL-6 )、白介素-23 ( IL-23 ) 的水平变化及肝肾功。

3. 观察指标：观察患者 SAS 和 SDS 变化情况。

六、统计学处理

采用 SPSS 20.0 软件进行统计学分析，计量资料以表示，采用 t 检验；计数资料采用 χ2检验或秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

治疗组 33 例中，21 例 ( 63.64% ) 达到 ASAS20改善，对照组 30 例中，18 例 ( 60.00% ) 达到 ASAS20改善，两组间差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。两组BASDAI 评分治疗后较治疗前均明显下降，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )；两组间治疗前后差值比较，差异有统计学意义 ( P＜0.05 ) ( 表2 )。两组治疗后TNF-ɑ、IL-6、IL-23 值较术前均明显下降，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )；两组治疗前后 TNF-ɑ、IL-6、IL-23 值及差值进行比较，差异无统计学意义( P＞0.05 ) ( 表2 )。治疗组 SAS、SDS 值治疗后较治疗前明显下降，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )；对照组两项评分值下降不明显，差异无统计学意义 ( P＞0.05 )；两组患者治疗前后两项评分差值比较，差异有统计学意义 ( P＜0.01 )。两组患者治疗前后肝肾功值比较，差异无统计学意义 ( P＞0.05 ) ( 表2 )。

表2 两组各观察指标治疗前后比较 ()Tab.2 The comparison of observation indexes between 2 groups before and after the treatment ()

项目治疗组 ( n＝33 )对照组 ( n＝30 )治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值BASDAI 评分 5.64± 0.90 1.02±0.50 4.66±0.50 5.23±0.78 3.25± 1.10 1.88±0.91 TNF-α ( pg / ml ) 16.50± 3.91 8.45±2.20 8.28±1.80 17.08±3.52 12.82± 2.54 4.09±0.14 IL-6 ( ng / L ) 36.32± 3.45 16.54±1.77 20.22±2.36 36.43±3.21 20.39± 2.32 15.50±1.46 IL-23 ( ng / L ) 75.67± 7.20 38.46±3.74 36.85±4.02 74.58±7.46 45.55± 5.01 29.88±3.12 SAS 评分 60.12± 8.20 44.45±7.56 15.73±0.93 59.89±9.01 57.34±10.12 2.23±1.04 SDS 评分 59.24±10.12 43.15±8.21 16.21±1.86 58.56±9.88 56.42± 8.74 2.15±1.10丙氨酸氨基转移酶 ( U / L ) 19.40± 3.62 19.33±3.45 - 19.51±3.11 19.44± 3.23 -尿素氮 ( mmol / L ) 5.59± 1.02 5.61±1.25 - 5.60±1.19 5.55± 1.21 -肌酐 ( μmol / L ) 77.63± 7.80 76.89±7.45 - 77.78±7.39 77.26± 7.41 -

讨论

AS 多累及中轴关节引起脊柱或关节的强直畸形，伴有疼痛和活动受限，给患者的生活和工作造成不便，并严重影响患者的心理健康，产生抑郁和焦虑等不良情绪。该病的发病机制尚不明确，亦无特效药物，柳氮磺胺吡啶是水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，具有抗炎、抗风湿和免疫抑制的作用，临床中对治疗 AS 有一定的疗效。近年来研究发现，TNF-ɑ、IL-6、IL-23 参与了该病的发生和发展过程[6-7]，Sveaas 等[8]发现上述细胞因子参与 AS 的骨破坏，是通过作用于不同的细胞，直接或间接作用于破骨细胞或细胞基质。

AS 患者多出现焦虑、抑郁情绪的原因比较多，国内调查显示，40.63% 的 AS 患者具有抑郁临床症状，明显高于正常人[9]。另有调查显示，约 1 / 4 的患者愿意以可能造成死亡或严重不良反应的危险而希望摆脱疼痛和僵直造成的痛苦[10-12]，故存在着一定程度的焦虑和抑郁情绪，其原因大体上可概括为内在与外在两方面：( 1 ) 内在因素：患者因疾病引起的疼痛、活动受限，乃至造成残疾，同时具有一定的遗传家族性，容易引起家庭和婚姻等问题；另外在内分泌和神经系统等可影响激素水平，使神经中枢脑组织下丘脑、海马参与本病并伴发抑郁等不良情绪[13]。( 2 ) 外在因素：因患者躯体疼痛及一定程度的残疾，可引起周围人的异样眼光，同时治疗费用高，长期治疗造成家庭经济负担，使得患者不能安心工作造成心理焦虑抑郁和经济困难。

本研究证实，两组患者经治疗后，在达到ASAS20 改善方面差异无统计学意义，BASDAI 评分变化差异有统计学意义，说明柳氮磺胺吡啶联合心理干预在疾病活动度评估上比单纯药物治疗有一定的优势；两组患者的炎性因子表达水平治疗后明显下降，差异有统计学意义，但两组治疗后水平值及差值比较差异无统计学意义，说明心理干预对炎性因子表达水平无明显作用；两组患者治疗前后肝肾功值比较差异无统计学意义，说明治疗期内无明显肝肾功损害；治疗组 SAS、SDS 值明显下降，差异有统计学意义，对照组差异无统计学意义，治疗前后差值比较，差异有统计学意义，说明心理干预对患者焦虑、抑郁心理具有一定程度的改善，与药物治疗联合优于单纯药物治疗，可在疾病的临床治疗中推广心理干预疗法[14]。

本研究中，柳氮磺胺吡啶联合心理干预在药物控制疾病发展和减轻患者身体痛苦的同时，心理干预有利于增加患者对 AS 的正确认知，使病患更好地配合医生制订的治疗方案；增加患者对治疗 AS 的信心和自我价值的肯定，积极与医生协作加强康复锻炼[15]，有利于减缓 AS 病情的持续发展及减轻治疗AS 的难度。同时考虑到一定程度的心理暗示亦可改善患者的生理状态，可在今后的临床治疗中增加心理疗法，因本研究的局限，可在今后的研究中酌情增加音乐疗法、心理暗示疗法，从而起到与临床治疗相得益彰的效果，缓解患者生理痛苦，改善患者生活质量。

[1] 张伟民. 强直性脊柱炎骶髂关节病变的 X 线、CT、MRI 影像分析[J]. 中国当代医药, 2009, 16(10):75-76.

[2] 张明园. 精神科评定量表手册[M]. 2 版. 长沙: 湖南科技技术出版社. 2003: 35-42.

[3] van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria[J]. Arthritis Rheum, 1984, 27(4):361-368.

[4] Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shortterm improvement in ankylosing spondylitis[J]. Arthritis Rheum, 2001, 44(8):1876-1886.

[5] Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, et al. A new approach to defining disease status in AS: the bath ankylosing spondylitis disease activity index[J]. J Rheumatol, 1994, 21(12):2286.

[6] Carbo MJ, Arends S, Brouwer E, et al. SAT0257 NSAID use in relation to disease activity in patients with ankylosing spondylitis treated with and withont TNF-ɑ blocking therapy in daily clinical practice[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(Suppl 2): 751.

[7] 马琳. 强直性脊柱炎患者炎症和骨代谢细胞因子的表达及其与中医证型的相关性研究[D]. 河北医科大学, 2012.

[8] Sveaas SH, Berg IJ, Provan SA, et al. Circulating levels of inflammatory cytokines and cytokine receptors in patients with ankylosing spondylitis: a cross-sectional comparative study[J]. Scand J Rheumatol, 2015, 44(2):118-124.

[9] 秦桂福. 强直性脊柱炎患者心理状态调查与分析[D]. 湖北中医学院, 2008.

[10] 王笙, 曾臻, 段振华, 等. 强直性脊柱炎患者生存质量及影响因素分析[J]. 中华疾病控制杂志, 2013, 17(5):384-387.

[11] 盛长健, 刘健. 强直性脊柱炎患者焦虑抑郁情绪变化及相关性分析[J]. 中医药临床杂志, 2010, 22(4):302-304.

[12] 马延梅, 谭平, 俞华, 等. 驻闽部队 126 例强直性脊柱炎患者的生存质量研究[J]. 新医学, 2011, 42(3):150-153.

[13] Edeh J, Toone BK. Antiepileptic therapy, folate deficiency, and psychiatric morbidity: a general practice survey[J]. Epilepsia, 1985, 26(5):434-440.

[14] 杨学琴. 社区居民抑郁状态及早期干预有效性研究[D]. 北京中医药大学, 2012.

[15] 范云, 徐薇. 强直性脊柱炎的健康教育[J]. 按摩与康复医学, 2008, 24(8):39-40.

( 本文编辑：王萌 )

The clinical effects of sulfasalzine combined with mental intervention therapy in the treatment of ankylosing spondylitis and its influence on patients’ psychological status

DOU Qiang, LIU Jia-chun, GAO Jie, LI Zhi-lin, YANG Cheng-wei, LAN Xu. Department of Orthopaedics, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of Chinese PLA, Lanzhou, Gansu, 730050, China Corresponding author: LAN Xu, Email: lzzyjw@sina.com

Objective To observe the clinical effects of sulfasalzine combined with mental intervention therapy in the treatment of ankylosing spondylitis ( AS ) and its influence on patients’ anxiety and depression. Methods A total of 63 patients with AS were randomly divided into observation group and control group. The control group [ 30 patients, male: 12, female: 18, the average age: ( 26.0 ± 9.2 ) y ] was given sulfasalzine only, and the observation group [ 33 patients, male: 16, female: 17, the average age: ( 28.5 ± 8.1 ) y ] were given sulfasalzine combined with mental intervention therapy. The assessment of Spondylo Arthritis international society ( ASAS ) 20, bath ankylosing spondylitis disease activity index ( BASDAI ), tumor necrosis factor-ɑ ( TNF-ɑ ), interleukin-6 ( IL-6 ) and IL-23 levels, function of the liver and kidney, self-reported anxiety scale ( SAS ) and self-reported depression scale ( SDS ) were recorded before and after the treatment. Results At 4 weeks after the treatment, BASDAI scores of both groups were positively decreased compared with that before the treatment, and the differences were statistically significant ( P ＜ 0.05 ). The difference value of BASDAI score of observation group was significant compared with that of control group. The difference values of BASDAI scores of both groups were respectively 4.66 ± 0.50 and 1.88 ± 0.91 before and after the treatment ( P ＜ 0.05 ). The levels of TNF-ɑ, IL-6 and IL-23 of both groups were positively decreased compared with that before the treatment, and the differences were statistically significant ( P ＜ 0.05 ). The differences of SAS and SDS in observation group before and after the treatment were significant compared with that in control group ( P ＜ 0.01 ). The difference values of SAS in both groups were respectively 15.73 ± 0.93 and 2.23 ± 1.04, and the difference values of SDS in both groups were respectively 16.21 ± 1.86 and 2.15 ± 1.10. The differences of liver andkidney function in both groups were significant before and after the treatment. Conclusions The sulfasalzine combined with mental intervention therapy can reduce TNF-ɑ, IL-6 and IL-23 levels of AS patients and ease the degree of anxiety and depression.

Spondylitis, ankylosing; Sulfasalazine; Anxiety; Depression; Mental intervention therapy

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.04.014

R681.5, R965

730050 兰州军区兰州总医院

蓝旭，Email: lzzyjw@sina.com

2016-05-03 )