中药联合无环鸟苷治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床疗效分析

陈子燕 李庆生

(中国中医科学院眼科医院，北京，100040)

中药联合无环鸟苷治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床疗效分析

陈子燕 李庆生

(中国中医科学院眼科医院，北京，100040)

目的：探讨中药益气解毒方及无环鸟苷联合治疗对单纯疱疹病毒性角膜炎(Herpes Simplex Keratitis，HSK)患者的临床疗效。方法：选取2014年6月至2015年3月本院收治的HSK患者67例(98只眼)，随机分为对照组33例(47只患眼)及治疗组34例(51只患眼)，对照组给予无环鸟苷治疗，治疗组在对照组的基础上联用中药益气解毒方治疗，2组均治疗4周。统计2组临床疗效，记录并比较2组临床症状恢复时间；检测并比较治疗前后2组角膜厚度、角膜知觉、T淋巴细胞及相关细胞因子的变化；治疗后定期随访1年，记录并比较随访期间2组复发情况。结果：治疗后对照组总有效率为72.34%，显著低于治疗组的90.20%(P<0.05)；治疗组起效时间、角膜溃疡愈合时间、充血消退时间、刺激症状消失时间均较对照组显著缩短(P<0.01)；与治疗前比较，治疗后2组症状评分、体征评分及角膜厚度均降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)，2组角膜知觉均有明显改善，且治疗组角膜知觉敏感比例显著高于对照组(χ2=3.965，P=0.047)；与治疗前比较，治疗后治疗组CD4+比例及CD4+/CD8+比值明显升高，且显著高于对照组(P<0.05)；治疗组CD8+比例明显降低，且显著低于对照组(P<0.05)，而对照组CD4+、CD8+比例，CD4+/CD8+比值无显著变化(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组血清白介素18(IL-18)、γ干扰素(IFN-γ)水平均明显升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)。随访1年内，对照组累计复发率为43.33%，较治疗组的16.28%显著升高(χ2=6.503，P=0.011)。结论：中药益气解毒方联合无环鸟苷治疗HSK近远期疗效显著提高，患者临床症状恢复时间显著缩短，角膜厚度、角膜知觉恢复良好，机体细胞免疫功能得到显著提高，复发率降低，疗效显著优于无环鸟苷单用。

单纯疱疹病毒性角膜炎;益气解毒方;无环鸟苷;角膜;免疫

单纯疱疹病毒性角膜炎(Herpes Simplex Keratitis，HSK)是由单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)感染引起的在角膜病中致盲率最高的疾病，且该病的发病率逐年升高，严重影响患者的视力及生活质量[1]。目前，临床上主要采用单纯抗病毒药物治疗，如无环鸟苷滴眼液、免疫增强剂干扰素或胸腺肽等，然而随着耐药株的出现，常规治疗效果并不理想[2]。中医称HSK为“聚星障”，属中医理论中的“久病致虚，虚易受邪”，结合HSK的病机特点，中医认为HSK的治疗应以“益气扶正，清热解毒”为原则[3]。有研究报道，益气解毒方可显著降低HSK的复发率，缩短病程，促进患者视力恢复[4-5]。故我们在常规抗病毒药物无环鸟苷的基础上联合益气解毒方治疗HSK，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月至2015年3月本院收治的HSK患者67例，所有患者均符合HSK的相关诊断标准。采用随机数字表法将患者分为对照组33例(47只患眼)及治疗组34例(51只患眼)。对照组男17例(24只患眼)，女16例(23只患眼)；平均年龄(36.7±5.2)岁；平均病程(21.2±3.9)d；溃疡类型：树枝状13只眼、地图状18只眼、盘状16只眼。治疗组男17例(29只患眼)，女17例(22只患眼)；平均年龄(37.1±5.6)岁；平均病程(20.6±3.5)d；溃疡类型：树枝状16只眼、地图状20只眼、盘状15只眼。本研究经医院伦理委员会研究批准且2组性别、年龄、病程、患眼只数及溃疡类型等方面一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 诊断标准 《中华眼科学》[6]中及《眼、耳鼻喉科疾病诊断标准》[7]中的HSK相关诊断标准：患眼疼痛、畏光、视力下降、流泪等，眼睑红肿痉挛，睫状体混合充血；角膜混浊，呈点状、树枝状、地图状角膜溃疡；角膜知觉减退甚至消失；角膜荧光素染色阳性等。

1.3 纳入标准 病程<3个月；患眼干涩疼痛、视物模糊；角膜星状，且荧光素角膜染色阳性者；眼结膜或睫状体充血者；入院前1周内未进行过抗病毒药物干预者。

1.4 排除标准 细菌性、真菌性或其他感染性角膜炎者；伴有严重心、肝、肾等功能异常者；妊娠或哺乳期妇女者等。

1.5 脱落(剔除)标准 未能按照规定进行随机入组分配者；未能按照规定的实验方案服药或未能达到规定时间者；依从性差者；出院后不能配合治疗，无法完成随访者等。

1.6 治疗方法 对照组给予常规西药治疗，采用0.1%无环鸟苷滴眼液，1次/2 h，1滴/次，睡前停止滴药，同时给予0.3%氧氟沙星滴眼液以避免混合感染，对于病情较为严重者可给予1%阿托品滴眼液散瞳，连续治疗4周。治疗组在对照组的基础上加用益气解毒方治疗，药方组成：黄芪、党参各120 g，白术90 g，金银花、防风、密蒙花各80 g，连翘88 g，板蓝根、决明子各100 g，荆芥、大青叶各70 g，蝉蜕20 g。制成颗粒剂，20 g/包，2次/d，连续治疗4周。治疗后2组均定期随访，随访期1年。

1.7 观察指标 1)统计2组临床疗效，记录2组临床症状消退时间。2)分别于治疗前后进行角膜知觉定性检查。敏感：将棉花捻成细长状，用尖端从受检眼侧部轻触角膜表面，立即发生反射性瞬目运动；迟钝：瞬目缓慢或知觉不敏感；消失：无瞬目反射或无感知；另采用Zeiss眼前光学相干断层扫描仪(OTC)从病灶浸润区中央垂直于角膜切线方向进行测量病灶区角膜厚度。3)以流式细胞术检测治疗前后2组全血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD8+比例，并计算CD4+/CD8+；另采用ELISA法检测治疗前后2组血清白细胞介素18(Interleukin 18，IL-18)及γ干扰素(Interferon γ，IFN-γ水平变化。4)随访期间统计2组HSK复发情况。

1.8 疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》制定[8]。治愈：症状、体征完全消失，角膜水肿消退，厚度正常(症状评分为0分)；显效：角膜水肿基本消退，症状、体征评分总和降低40%；有效：角膜水肿明显减轻，症状、体征评分总和降低<40%；无效：症状、体征无明显改善甚至恶化，两者评分不变或增加。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗后对照组治愈14只，显效11只，有效9只，无效13只；治疗组治愈23只，显效12只，有效11只，无效5只。对照组总有效率为72.34%(34/47)，显著低于治疗组的90.20%(46/51)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组患者临床症状消退时间比较 与对照组比较，治疗组起效时间、角膜溃疡愈合时间、充血消退时间、刺激症状消失时间均显著缩短(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者临床症状消退时间比较±s，d)

2.3 2组患者治疗前后症状、体征评分比较 治疗前2组患者症状及体征评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组症状及体征评分均显著降低，且治疗组显著低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后症状、体征评分比较±s，分)

注：与治疗前比较，**P<0.01。

2.4 2组患者治疗前后患眼病灶区角膜知觉及角膜厚度变化 治疗前对照组患眼角膜知觉敏感7只、迟钝31只、消失9只；治疗后分别为21只、19只、7只；治疗前治疗组患眼角膜知觉敏感8只、迟钝33只、消失10只；治疗后分别为33只、15只、3只。2组治疗前角膜知觉情况比较差异无统计学意义，但治疗后2组角膜知觉均有明显改善，且治疗组角膜知觉敏感比例显著高于对照组(χ2=3.965，P=0.047)。治疗前2组患者患眼病灶区角膜厚度差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组角膜厚度均有明显降低(P<0.05)，且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后患眼病灶区角膜厚度变化

2.5 2组治疗前后T淋巴细胞亚群及细胞因子水平变化 治疗前2组CD4+、CD8+比例，CD4+/CD8+比值及血清IL-18、IFN-γ水平差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后治疗组CD4+比例及CD4+/CD8+比值明显升高，且显著高于对照组(P<0.01)；治疗组CD8+比例明显降低，且显著低于对照组(P<0.05)，而对照组CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组血清IL-18、IFN-γ水平均明显升高，且治疗组显著高于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

2.6 随访期间2组复发情况比较 治疗组患眼治疗有效46只，1年内随访到43只(3只失访)，其中复发7只，累计复发率为16.28%(7/43)；对照组患眼治疗有效34只，1年内随访到30只(4只失访)，其中复发13只，累计复发率为43.33%(13/30)；与对照组比较，治疗组1年内复发率显著降低，差异有统计学意义(χ2=6.503，P=0.011)。

3 讨论

HSK是严重危害人类视觉健康的眼部感染性疾病，主要由HSV感染所致，无环鸟苷是当前治疗HSK的代表药物之一[9]。据报道，其对Ⅰ、Ⅱ型HSV均都有显著的抑制作用，且对病毒DNA多聚酶的抑制作用是对正常细胞DNA多聚酶抑制作用10～30倍，是目前毒性最小的选择性抗病毒药物[10-11]。然而，近年来因抗生素及皮质类固醇的滥用，HSV对无环鸟苷产生了耐药性，HSK发病率逐年升高。近年来中西医结合治疗HSK的研究日渐增多。中医学认为HSK属“聚星障”“花翳内陷”等范畴，患者因外感邪气，挟热化火致肝受风热，邪毒上升于目，致黑睛生翳，视力锐减，故治疗应以“扶正祛邪”为治则，“益气托毒”为治法遣方用药，以达“正气存内，邪不可干”[12]。

表4 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及细胞因子水平变化±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01。

中医认为HSK病因为伏邪内伤，病机为气虚邪留，邪热内伏。益气解毒方方中黄芪、党参、白术具有健脾益气、托邪外出之功效；荆芥具有宣散风邪，使病邪于表而解的功效；金银花、连翘、板蓝根及大青叶可解毒；防风清热；密蒙花、蝉蜕、决明子可清肝明目，退翼解毒，诸药合用，共奏疏散风热、解毒祛邪之功效[13]。现代药理研究也证实扶正中药具有明显的免疫调节作用，且方中金银花、板蓝根及大青叶等对病毒具有显著的抑制作用[14]。本研究以益气解毒方联合常规西药无环鸟苷治疗HSK，结果显示，治疗组临床总有效率高达90.20%，显著高于对照组的72.34%，且治疗组起效时间、角膜溃疡愈合时间、充血消退时间、刺激症状消失时间均较对照组显著缩短，此外治疗后治疗组症状及体征评分均较对照组显著降低，与相关研究[15-16]结果相似，提示中药益气解毒方联合无环鸟苷对HSK患者的临床疗效更为显著，明显优于常规西药无环鸟苷单用。

由角膜基质的细胞免疫反应引发的炎性反应会导致HSK患者角膜新生血管形成、角膜水肿、角膜混浊甚至组织损伤，患者角膜知觉逐步丧失，最终导致失明。有研究[17]指出，轻度角膜炎患者浸润区的角膜便有明显增厚，角膜中心区是感觉神经的终末控制区，即使是位于角膜周边的HSV感染，也会阻断角膜中心区域的感觉传递，影响角膜知觉，因而病灶区域角膜厚度及角膜知觉是眼部免疫炎性反应及治疗效果的评价指标之一。本研究中治疗后治疗组角膜知觉敏感比例显著高于对照组，且治疗后2组角膜厚度均有明显降低，且治疗组显著低于对照组。可能是由于益气解毒方联合无环鸟苷对HSV具有更显著的抑制作用，机体炎性反应缓解，促进患者角膜厚度、角膜知觉快速恢复。

HSK患者细胞免疫功能紊乱是导致HSV病毒活化、HSK复发的关键因素。HSV感染机体后会潜伏在三叉神经内，即三叉神经潜伏性感染，机体一旦出现免疫低下(如发热、感冒、经期等)或服用免疫抑制剂、糖皮质激素等药物后，便易造成HSK复发[18-19]。T淋巴细胞是机体内重要的免疫细胞，CD4+和CD8+相互影响、相互制约使机体处于一种相对平衡的状态，CD4+/CD8+是机体细胞免疫功能的重要评价指标。益气解毒方中黄芪、连翘等可增强巨噬细胞的吞噬功能及T淋巴细胞的活性，提高机体免疫力，更好地发挥抗病毒功效。本研究中治疗后治疗组CD4+比例及CD4+/CD8+比值明显升高，且显著高于对照组，CD8+比例明显降低，且显著低于对照组，而对照组CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值均无显著变化，与关瑞娟等[20]相似。IL-18是一种炎性细胞因子，可诱导IFN-γ产生，而IFN-γ具有广谱抗病毒活性。本研究结果显示，治疗后2组血清IL-18、IFN-β水平均明显升高，且治疗组显著高于对照组；此外，随访1年内治疗组累计复发率为16.28%，较对照组的43.33%显著降低，与关瑞娟等[20]、王玉中等[13]研究结果相吻合。提示益气解毒方联合无环鸟苷通过激活CD4+细胞活性，促进IL-18的分泌，诱导抗病毒因子IFN-γ的产生，进而增强Th1细胞免疫应答、提高机体细胞免疫、非特异性地抑制眼部潜伏的HSV再活化，清除潜伏病毒能力，减少HSK复发。

综上，在常规抗病毒药物无环鸟苷的基础上联合益气解毒方治疗HSK较无环鸟苷单用的近远期疗效显著提高，患者临床症状恢复时间显著缩短，角膜厚度、角膜知觉及视力迅速恢复。此外，患者细胞免疫功能得到明显提升，这也可能是中西医联合用药治疗HSK的主要作用机制之一。

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(2016-11-21收稿 责任编辑：洪志强)

Clinical Efficacy Analysis of Traditional Chinese Medicine Combined with Non-Cyclic Treatment of Herpes Simplex Virus Keratitis

Chen Ziyan,Li Qingsheng

(OphthalmicHospitalAffiliatedtoChineseAcademyofTraditionalChineseMedicine，Beijing100040，China)

Objective:To investigate the clinical efficacy of combined treatment of traditional Chinese medicine(TCM)and non cyclic glycosides in the treatment of herpes simplex keratitis(HSK).Methods:A total of 67 patients with HSK from June 2014-2015 year in March the hospital treated patients(98 eyes)were randomly divided into control group，33 cases(47 eyes)and a treatment group of 34 cases(51 eyes)，the control group was given acyclovir treatment，the treatment group in the control group on the basis of the solution of poison treatment with traditional Chinese medicine Qi，2 groups were treated for 4 weeks.The clinical efficacy of the 2 groups were recorded and compared 2 groups of clinical symptom recovery time; change detection and comparison of 2 groups before and after treatment of corneal thickness，corneal sensitivity，T cells and related cytokines; regular follow-up 1 years after treatment were recorded and compared during follow-up of patients in the 2 groups.Results:After treatment，the total effective rate of control group was 72.34%，significantly lower than the treatment group(90.20%P<0.05); the onset time of the treatment group，corneal ulcer healing time，hyperemia subsided time，stimulation symptoms disappeared time significantly shorter than the control group(P<0.01); compared with before treatment，after treatment，2 groups of symptoms and signs score score and corneal thickness were decreased，and the treatment group was significantly lower than the control group(P<0.05 orP<0.01)，2 groups of corneal sensitivity were significantly improved，and the treatment group was significantly higher than the proportion of corneal sensitive control group(χ2=3.965，P=0.047); compared with before treatment，after treatment，the CD4+ratio and CD4+/CD8+ratio were significantly increased，and significantly higher than that of the control group(P<0.05); treatment group CD8+significantly decreased and was significantly lower than the control group(P<0.05)，and control group CD4+，CD8+ratio，CD4+/CD8+ratio.Change(P>0.05).Compared with before treatment，after treatment，2 groups of serum interleukin 18(IL-18)and interferon gamma(IFN-gamma)levels were significantly increased，and the treatment group was significantly higher than the control group(P<0.05 orP<0.01).In 1 years of follow-up，the cumulative recurrence rate of control group was 43.33%，compared with 16.28% in the treatment group increased significantly(χ2=6.503，P=0.011).Conclusion:Yiqi Jiedu decoction combined with acyclovir in the treatment of HSK curative effect is significantly improved，the recovery time of clinical symptoms significantly shortened，corneal thickness，corneal sensation recovery，cellular immune function improved significantly，reduce the relapse rate，the curative effect was significantly better than acyclovir alone.

Herpes simplex keratitis; Supplementing qi and removing toxin formula; Non-cyclic glycosides; Cornea; Immunity

中国中医科学院“名医名家传承”项目(编号：CM20121034)——李庆生主任医师中西医结合眼科临症总结

陈子燕(1978.11—)，女，本科，主治医师，北京中医药学会眼科专业委员会第一届青年委员会青年委员，研究方向：眼部免疫性、出血性疾病及糖尿病性眼病，E-mail：ziyan_chen@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.030