地屈孕酮应用于同种免疫型复发性流产的临床观察

张立岩，周晓

(青岛市海慈医疗集团，青岛 266033)

·临床实践·

地屈孕酮应用于同种免疫型复发性流产的临床观察

张立岩*，周晓

(青岛市海慈医疗集团，青岛 266033)

目的 观察地屈孕酮应用于同种免疫型复发性流产的临床效果，为同种免疫型复发性流产寻求可预防的方案。 方法 86例同种免疫型复发性流产随机分为两组，观察组43例应用地屈孕酮保胎治疗，对照组43例应用黄体酮保胎治疗，观察两组妊娠结局。 结果 观察组妊娠成功率86.05%(37/43)，显著高于对照组的76.74%(33/43)(P<0.05)。 结论 地屈孕酮应用于同种免疫型复发性流产患者，妊娠成功率较高，值得临床推广。

复发性流产； 地屈孕酮； 黄体酮

复发性流产是指妊娠20周前与同一配偶连续发生3次及3次以上的自然流产，发病率约为1%～5%[1]。复发性流产原因复杂，目前已知有染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内分泌免疫因素[2]。近几年的生殖免疫研究表明，复发性流产的原因约50%～60%与免疫紊乱有关，称为免疫性复发性流产。免疫性复发性流产分为自身免疫型和同种免疫型，同种免疫型复发性流产也称不明原因的复发性流产[3]。对于同种免疫型复发性流产的临床治疗探讨很多，研究证明黄体酮治疗可有效治疗那些由于黄体功能不足、内分泌异常、免疫功能异常以及子宫收缩引起的先兆流产[4]。Szekeres-Bartho等[5]荟萃分析了1968～2007年有关黄体酮治疗复发性流产的文献，认为孕激素对创造胚胎着床时所需的良好内分泌环境必不可少，反复流产的发生与着床前孕激素分泌不足和子宫内膜发育迟缓密切相关。我们采用前瞻性对照研究，比较了传统的黄体酮与地屈孕酮这两种方案对于同种免疫型复发性流产的治疗效果，发现地屈孕酮治疗组的继续妊娠率显著优于黄体酮组。

一、资料与方法

1.研究对象及分组：选择2013年7月到2015年2月间在我院诊断为同种免疫型复发性流产患者。纳入标准：符合同种免疫型复发性流产的诊断标准[6]。符合诊断标准者86例，随机分为观察组(口服地屈孕酮保胎治疗，共43人)和对照组(应用黄体酮肌注保胎治疗，共43人)。研究经医院伦理委员会同意并签署知情同意书。

2.同种免疫型复发性流产的诊断标准[6]：(1)具有3次及3次以上的自然流产史；(2)男女双方染色体正常，B超及宫腔镜检查排除了子宫解剖异常，男女双方支原体、衣原体、淋球菌、优生四项均阴性，空腹血糖及甲状腺功能正常；(3)自身免疫性抗体包括抗心磷脂抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗绒毛膜抗体、抗滋养层抗体均阴性；(4)封闭抗体阴性；(5)男方精液正常。

3.治疗方法：两组均在停经后(自然受孕)抽取静脉血监测血β-HCG值，检测阳性者即给予治疗。并隔48 h动态监测血β-HCG值变化，β-HCG值倍增者停止监测。观察组口服地屈孕酮(雅培，荷兰)，每次10 mg，每8 h一次；对照组用黄体酮注射液(浙江仙琚医药)40 mg肌注，每日一次。

两组妊娠者均治疗至妊娠12周。治疗过程中出现腹痛及阴道流血情况者随时监测B超及β-HCG值，确定胚胎停育或流产即停止治疗；若患者无腹痛及阴道流血，在孕7周、12周分别用B超监测胚胎发育情况。

4.疗效判定：妊娠达到12周B超监测胚胎存活为妊娠成功。

5.统计学处理：使用SPSS 15.0统计软件进行数据处理，百分率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.患者一般资料：患者年龄21～40岁，平均年龄(31.02±3.72)岁，流产次数3～4次；两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料比较[(x-±s)，n(%)]

2.两组患者妊娠成功情况：观察组成功37例，流产6例，成功率86.05%；对照组成功33例，流产10例，成功率76.74%。两组妊娠成功率比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)

表2 两组妊娠成功率比较[n(%)]

注：与观察组比较，*P<0.05

三、讨论

同种免疫型复发性流产也称不明原因的复发性流产，是指母胎间免疫平衡失衡所致的流产，其发病机制尚不完全清楚。胎儿的遗传物质一半来自于父方，这一半不同于母体的组织抗原，相对于母体免疫系统而言是外源性抗原，胎儿是半同种移植物，正常妊娠作为一种成功的半同种移植物，和母胎界面免疫抑制增强有关，表现为母胎界面的免疫系统主要细胞因子是Th2型，有不对称抗体形成即封闭抗体，NK细胞活性减弱[6]。

地屈孕酮以剂量依赖方式诱导淋巴细胞生成孕激素诱导封闭因子(PIBF)[7],PIBF能防止滋养细胞引起的炎症反应和促凝反应；诱导Th2系细胞因子生成，抑制Th1系细胞因子，使Th1/Th2型细胞因子平衡向Th2为主的模式转换；降低蜕膜细胞的NK活性；使抗体结构改变成不对称抗体，虽与抗原结合，却不能激活细胞毒性、吞噬反应，从而保护胚胎免受免疫性清除[8]。Raghupathy等[9]从复发性流产妇女血液提取单核细胞，激发免疫反应后加入地屈孕酮培养，发现Th1型细胞因子IFN-γ、IFN-α浓度显著降低，而Th2型细胞因子IL-4、IL-6浓度显著上升。Ghosh等[10]研究发现，地屈孕酮能促进人内皮细胞一氧化氮(NO)的合成，NO能舒张母亲-胎盘循环血管[11]，提高子宫和胎儿-胎盘血流，使子宫在分娩前处于静止状态，能维持胎儿胎盘低血管阻力状态。此外，地屈孕酮还具有孕激素共同的特点：支持黄体功能，使子宫内膜由增殖期转化为分泌期，使受精卵着床并提供营养物质；抑制宫缩，降低对缩宫素的敏感并维持妊娠，抑制母胎界面的免疫排斥，使妊娠得以维持。

近几年有学者研究应用淋巴细胞主动免疫治疗不明原因的复发性流产，其妊娠成功率在67.2%～94.1%之间[12]。本研究发现地屈孕酮治疗同种免疫型复发性流产，妊娠成功率达到86.05%。地屈孕酮使得母胎界面的免疫抑制增强，血液循环增加，子宫肌层张力减低，内膜蜕膜化，从而提高妊娠率，且比传统的黄体酮注射保胎治疗疗效显著，口服药方法简便，依从性强，临床值得推广。

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[编辑：罗宏志]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.016

2016-08-20；

2016-11-12

张立岩，女，山东青岛人，硕士研究生，副主任医师，妇科专业.(*

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