多学科协作模式在肢端肥大症中的应用☆

陈政源沈明赵曜寿雪飞李士其张朝云叶红英李益明潘力王镛斐

·论 著·

多学科协作模式在肢端肥大症中的应用☆

陈政源*沈明*赵曜*寿雪飞*李士其*张朝云*叶红英*李益明*潘力*王镛斐*

目的比较多学科协作模式（multi-disciplinary team，MDT）与传统单一外科模式诊治肢端肥大症的疗效差异，探讨MDT模式对于肢端肥大症的诊疗价值。方法回顾性分析245例肢端肥大症患者，根据诊治模式分为传统单一学科模式组（对照组）和MDT组，比较两组的随访率、合并症检出率、手术入路选择、手术全切率、内分泌缓解率、并发症发生率等的差异。结果MDT组的合并症检出率高于对照组；MDT组的经颅手术比例有较对照组下降的趋势（1.4%vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066）；MDT组的全切率高于对照组（80.3%vs.65.1%，χ2= 6.184，P=0.013）；两组的手术后内分泌缓解率无显著差异（70.1%vs.59.3%，χ2=2.644，P=0.104）；综合治疗后MDT组的末次随访内分泌缓解率高于对照组（81.1%vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）。结论MDT模式能够提高肢端肥大症患者的合并症检出率，降低经颅手术比例，提高手术全切率及综合治疗后内分泌缓解率，优于传统的单一学科诊疗模式。

肢端肥大症 垂体腺瘤 多学科协作团队 诊断 治疗

肢端肥大症（acromegaly）主要由生长激素（growth hormone，GH）型垂体腺瘤（简称GH腺瘤）引起，是一种严重威胁生命健康的神经内分泌疾病。由于该疾病的诊治过程涉及多个临床学科，因此，多学科间的沟通和协作可能较传统的单一外科治疗模式更利于实现肢端肥大症的诊治目标[1]。多学科协作团队（multi-disciplinary team，MDT）是指由多个相关学科的专家组成相对固定的专家组,针对某种疾病进行定期定时的临床讨论,从而提出诊疗意见的诊疗模式[2]，有利于提高复杂疾病或交叉学科疾病的诊疗服务质量。本文拟对本中心2010年9月至2014年2月245例肢端肥大症的临床资料进行统计分析，比较MDT与传统单一外科模式诊治肢端肥大症的疗效差异，探讨MDT模式在肢端肥大症中的诊治价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料入选标准：符合肢端肥大症的诊断（有典型的临床表现）；胰岛素样生长因子-1（IGF-1）异常升高（超出与性别、年龄匹配的正常范围），口服75g葡萄糖后GH不能被抑制至1μg/L以下[3]；垂体增强磁共振确认为鞍区肿瘤。排除标准：非垂体瘤亚专业组诊治的病例；未接受手术治疗的病例。按此标准，纳入2010年9月至2014年2月在本中心接受手术治疗的患者共245例。其中男117例，女128例，男女比例1：1.09，年龄17～70岁，平均年龄（44±12）岁，病程1～30年，平均病程（6±5）年。232例首发，6例既往有手术史，9例既往有放疗史。本中心自2012年5月开展MDT模式，因此，将该队列中2010年9月至2012年4月就诊的104例患者纳入传统单一外科治疗模式组（对照组），将2012年5月至2014年2月期间就诊的141例患者纳入MDT组。两组基线数据对比详见表1，有可比性。

1.2 内分泌学检查患者均检测GH和IGF-1水平，并行口服葡萄糖抑制试验。该队列中平均GH为（36.88±94.07）μg/L，IGF-1指数（IGF-1检测值/正常范围上限）为（2.91±0.93）。患者均检测内分泌全套激素，包括甲状腺轴、肾上腺轴、性腺轴激素和PRL，以及垂体后叶功能检查。

1.3 影像学检查患者均行鞍区增强磁共振明确肿瘤大小及侵袭性，肿瘤直径＜1cm为微腺瘤，直径≥1cm为大腺瘤，按Wilson改良的Hardy分级[4]，将III-IV级或C、D、E期的肿瘤归为侵袭性腺瘤。按此标准，该队列中侵袭性腺瘤92例，占37.6%，非侵袭性腺瘤153例，占62.4%。

1.4 其他检查用于合并症评估，包括糖耐量、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗、血生化、血脂、心肺功能、视功能，筛查肿瘤。部分患者行奥曲肽试验。

1.5 诊治流程对照组直接接受手术，术后未缓解患者行放疗并随访；MDT组首先收住内分泌科筛查合并症，对异常激素和合并症进行干预，部分患者接受术前生长抑素类似物(somatostatln ana⁃logue,SSA)治疗[5]，3至6个月后再次评估控制情况并接受手术，术后定期评价是否获得内分泌缓解（即糖负荷后GH＜1μg/L、IGF-1在性别年龄匹配的正常范围内[3]）、垂体功能、影像学、合并症。对未缓解者，由神经外科、内分泌科、放射外科、影像科等共同协作制定后续治疗计划，包括二次手术、放疗、药物治疗、定期随访等。患者的随访时间为术后1月、3月、6月、12月，以后每年一次。

1.6 评价指标合并症检出率；手术入路选择及手术全切率；内分泌缓解率；并发症发生率（术中脑脊液漏，垂体前叶功能减退，永久性尿崩，围手术期脑膜炎，术后脑脊液漏）。

1.7 统计学方法采用SPSS19.0分析,均数比较采用t检验（正态分布）或秩和检验（非正态分布）；率的比较采用χ2检验（n≥40且T＞5）或校正的χ2检验（n≥40且1≤T＜5）或Fisher确切概率法（n＜40或T＜1）。检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 合并症检出率MDT组检出高血压30例（占21.3%），糖尿病31例（占22.0%），高脂血症45例（占31.9%），心肌肥厚、心脏扩大85例（占60.3%），甲状腺良性病变108例（占76.6%），甲状腺癌2例（占1.4%），肠道息肉18例（占12.8%），肠癌1例（占0.7%）。对照组检出高血压17例（占16.3%），糖尿病20例（占19.2%），心肌肥厚、心脏扩大58例（占55.8%），甲状腺良性病变72例（占69.2%），未常规筛查高脂血症及肠道病变。MDT组对于高血压（χ2=0.938，P=0.333）、糖尿病（χ2= 0.276，P=0.600）、心肌肥厚、心脏扩大（χ2=0.502, P=0.479）、甲状腺良性病变（χ2=1.666，P=0.197）的检出率与对照组相仿；高脂血症、甲状腺癌、肠道息肉、肠癌均由MDT组筛检获得，尤其是2例甲状腺癌和1例肠癌，由于早期诊断及手术后获得较满意疗效，截至末次随访时未见肿瘤复发。

2.2 手术入路两组在肿瘤大小（t=0.205，P=0.790）及侵袭性腺瘤比例（χ2=0.664，P=0.415）上无明显差异，手术由同一手术组的两位专业神经外科医生完成(图1)，MDT组经鼻蝶入路139例，其中显微镜107例，占75.9%，内镜32例，占22.7%，经颅2例（改良翼点，占1.4%）；对照组经鼻蝶入路97例，其中显微镜82例，占78.9%，内镜15例，占14.4%，经颅7例（经改良翼点入路5例、经纵裂入路2例），占6.7%。MDT组的经颅手术比例有较对照组下降的趋势（1.4%vs 6.7%，χ2=3.39，P=0.066）。

2.3 随访率该队列末次随访截至时间为2016年8月，总体随访时间1～6年，平均随访时间（3±2）年，总体随访率86.9%（213/245）。MDT组随访时间1～4年，平均随访时间（2±2）年，随访率90.1%（127/141）；对照组随访时间1～6年，平均随访时间（3±2）年，随访率82.7%（86/104），两组无明显差异（χ2=2.870，P=0.090）。

2.4 全切率该队列总体全切率为74.2%（158/ 213），MDT组全切率为80.3%（102/127），对照组全切率为65.1%（56/86），MDT组的全切率高于对照组（80.3%vs 65.1%，χ2=6.184，P=0.013），见表2。

2.5 内分泌缓解率总体缓解率为65.7%（140/213），MDT组缓解率为70.1%（89/127），对照组缓解率为59.3%（51/86），MDT组缓解率具有高于对照组的趋势（χ2=2.644，P=0.104）。未缓解的患者中67例行伽马刀治疗，6例行SSA药物治疗，末次随访缓解率为75.6%（161/213），MDT缓解率81.1%（103/ 127），对照组缓解率为67.4%（58/86），MDT组的末次随访缓解率高于对照组（χ2=5.185，P=0.023），见表2。

表1 MDT组和对照组患者基线数据对比

表2 各评价指标两组对比

2.6 并发症新发的垂体前叶功能减退5例（占2.3%，5/213），永久性尿崩症4例（占1.9%，4/213），视功能减退0例，术中脑脊液漏40例（占16.3%，40/245），围手术期脑膜炎5例（占2.0%，5/245），术后脑脊液漏2例（占0.8%，2/245）。两组并发症发生率无显著差异（表2）。

3 讨论

肢端肥大症是一种临床常见的神经内分泌疾病，该病由GH过度分泌引起IGF-1异常升高[6]所介导，作用于全身多个脏器和系统，引起肢端过度生长、软组织肿胀、骨关节痛、睡眠呼吸暂停、高血压、心功能不全、糖代谢紊乱等症状和体征，最终导致患者死于严重的心肺及其他重要脏器并发症。根据流行病学资料[7]，该病的年发病率及患病率分别为3～4/百万人和40～125/百万人，发病高峰年龄是40～45岁，死亡率较正常人群增加2～2.5倍。因此，肢端肥大症是一类严重威胁青壮年生命健康的神经内分泌疾病。其治疗目标[8]是：①最大限度控制GH、IGF-1水平；②控制肿瘤生长；③保护垂体功能；④降低各系统合并症及死亡率；⑤延长预期寿命。

目前，单一学科的传统经验模式已无法满足肢端肥大症的个体化诊疗需求，如神经外科对于疾病的精确诊断、合并症的筛查和管控、定期随访等，往往显得力不从心；内分泌科由于内科属性的固有短板，无法开展对于肢端肥大症最有效的手术治疗；放射治疗包括普通放疗和放射外科，目前在垂体瘤治疗领域已退居二线，部分单位存在指针、剂量、方法学选择的问题；多数单位的妇产科、泌尿科、眼科、鼻科等垂体疾病相关学科则存在垂体瘤诊治经验匮乏的问题。因此，各相关学科间的沟通与协作显得尤为重要，MDT诊疗模式应运而生[9]。当前，以美国麻省总医院、霍普金斯医学院、德国埃朗根大学医院等为代表的多个国家的多个医院均建立了发展较为成熟的垂体腺瘤MDT模式。其中，麻省总医院神经内分泌及垂体中心在多学科诊疗垂体生长激素腺瘤上处于国际领先地位[9]，团队包括内分泌科、神经外科、放射外科、病理科、影像科医生以及护士，还包括了患者和患者家属。国内亦有十余家医院成立垂体瘤诊治中心，以协和医院、华山医院、瑞金医院等为代表的一批垂体瘤诊治中心已开始规范实施。

图1 神经内镜切除侵袭性垂体瘤。 A：术前及术后增强磁共振，显示肿瘤近全切除（右侧海绵窦少许残留）；B：内镜下手术野，确认肿瘤颅内部分无残余，脑干和基底动脉保护完好

本研究是一项回顾性病例对照研究，通过对MDT模式和传统单一神经外科模式治疗肢端肥大症的缓解率、全切率、并发症发生率、合并症检出率及手术入路选择进行比较，探讨MDT模式在肢端肥大症中的诊治价值。在本项研究的队列中，MDT组和对照组的基线数据（包括性别、年龄、病程、肿瘤大小、肿瘤侵袭性、GH及IGF-1等）无显著差异（表1），手术均由同一团队的两位经验丰富的垂体瘤专业神经外科医生完成，两组的随访率均高于80%，数据具有较好的可比性。

研究发现，对于既往作为术前准备常规筛查的项目（如高血压、糖尿病等），MDT组和对照组的检出率无显著差异，而开展MDT后，可有效检出肢端肥大症的其他常见合并症，如高脂血症（31.9%）、消化道肿瘤（13.5%）等。众所周知，高脂血症是心脑血管意外的危险因素，早期诊断、早期治疗是心脑血管疾病防治的重要手段；而消化道肿瘤起病较隐匿，在肢端肥大症患者中的发病率显著高于正常人群，危害病患健康，早期诊断、早期治疗能够改善患者预后。

在本研究的队列中，MDT组的经颅手术比例有较对照组下降的趋势（1.4%vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066），手术的安全性及患者的耐受性均得到提升。该现象可能和MDT组患者接受SSA治疗后肿瘤体积缩小有关[5]，肿瘤缩小后，部分原本需要经颅手术的病例可以通过经鼻蝶手术完成。此外，MDT组经鼻内镜手术的比例较高，得益于开展MDT后和五官科医生的合作交流，由于内镜设备和技术的日臻成熟，充分发挥其术野暴露范围大、更接近颅底、成像清晰的优势，部分原本需要经颅手术的病例同样可以通过经鼻入路完成（图1），进一步改善了患者的手术体验。然而，除外肿瘤大小、侵袭性外，尚存在其他影响手术入路选择的混杂因素，如术者主观选择、肿瘤质地、再次手术等等，需要在以后的临床实践中进一步分析研究。

MDT组的全切率高于对照组（80.3%vs. 65.1%，χ2=6.184，P=0.013），可能和MDT组患者接受SSA治疗后肿瘤体积缩小、提高手术切除率有关[5]，此外，亦有文献报道认为内镜手术在GH腺瘤的全切率上具有优势[10]，可能也是本研究中MDT组全切率高的相关因素。MDT组术后内分泌缓解率具有高于对照组的趋势（70.1%vs. 59.3%，χ2=2.644，P=0.104），未缓解患者接受伽马刀、SSA药物治疗等辅助治疗，综合治疗后，MDT组的末次随访内分泌缓解率高于对照组（81.1% vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）。综合治疗后缓解率的提高，一方面和MDT模式下手术后辅助治疗的及时开展有关，另一方面和MDT组肿瘤切除率较高、残瘤较小，更利于伽马刀、SSA发挥作用有关，表明MDT一站式诊疗模式对于提高肢端肥大症治愈率的促进作用。在手术并发症方面，MDT组和对照组无显著差异，从侧面反映了两组间外科医生的手术技巧无显著差异。

此外，MDT模式同样有利于科研工作的开展，由于团队间分工明确，诊治效率高，对疑难病例诊疗效果好，积累了大量宝贵的临床经验及全面、详尽的一手资料，对于临床及转化医学研究的开展十分有益。

肢端肥大症是一种慢性隐匿性的神经内分泌疾病，单一治疗模式存在治愈率偏低、多系统合并症管控不佳等缺点。开展MDT模式利于对患者进行综合评估、筛查合并症以及长期随访，建立规范化、个体化、一站式诊疗流程，最大限度提高疗效，最大限度实现肢端肥大症的治疗目标。

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Analysis of multi-disciplinary team mode in the diagnosis and treatment of acromegaly.

CHEN Zhengyuan, SHEN Ming,ZHAO Yao,SHOU Xuefei,ZHANG Xiaoluo,LI Shiqi,WANG Yongfei.Department of Neurosurgery,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040.China.Tel:021-52887216.

ObjectiveTo compare the efficacy in the diagnosis and treatment of acromegaly between multi-disci⁃plinary team(MDT)and traditional single discipline team mode,and to discuss the value of MDT mode in the diagnosis and treatment of acromegaly.MethodsThe clinical data of 245 acromegalic patients was collected retrospectively and di⁃vided into 2 groups:traditional single discipline team mode group(control group)and MDT group.Differences were com⁃pared between these two groups in different parameters including follow-up rates,prevalence of acromegaly related com⁃plications,surgical approaches,gross total resection rates,endocrinological remission rates and surgical complication rates.ResultsThe prevalence of acromegaly related complications was significantly higher in MDT group than in control group.The rate of transcranial surgery showed a decreasing tendency in MDT group compared with control group（1.4% vs.6.7%，χ2=3.39，P=0.066）.The gross total resection rate was higher in MDT group than in control group(80.3%vs. 65.1%，χ2=6.184，P=0.013).The endocrinological remission rate after surgery was similar between two groups（70.1% vs.59.3%，χ2=2.644，P=0.104）.The endocrinological remission rate of last follow-up was significantly higher in MDT group than in control group（81.1%vs.67.4%，χ2=5.185，P=0.023）after adjuvant therapy.ConclusionsMDT mode is superior to the traditional single discipline team mode.Compared with traditional single discipline team mode,MDT mode can increase the detecting rate of acromegaly related complications,decrease the percentage of transcranial sur⁃gery,boost the gross total resection rate and the endocrinological remission rate of last follow-up.

Acromegaly Pituitary adenoma Multi-disciplinary team Diagnosi Treatment

R651.1

A

2016-10-25）

（责任编辑:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.007

☆ 国家自然科学基金（编号：81602191）；上海市卫计委（编号：20134280）；上海市卫计委（编号：201640058）资助

*复旦大学附属华山医院神经外科（上海 200040）

（E-mail:eamns@hotmail.com）