多模态影像引导125I粒子植入治疗恶性肿瘤的现状与进展*

李小东 王荣福②*

多模态影像引导125I粒子植入治疗恶性肿瘤的现状与进展*

李小东①王荣福①②*

如何研究一种能显著提高恶性肿瘤治疗增益比的方法，是目前癌症治疗领域必须解决的问题之一，而对于如何能有效治疗具有手术和放化疗禁忌证的恶性肿瘤患者是肿瘤治疗的难题。125I粒子植入疗法适用于治疗有手术、外放射治疗和化疗禁忌证的患者。运用多模态影像引导，有助于组织密度影像靶区和生物靶区的界定，能够保证治疗的靶向性和适形性。应用放射剂量学优化的质量保证和质量控制(QA/QC)措施、应用治疗计划系统(TPS)制定方案并进行放射剂量学的优化、剂量—体积直方图(DVH)等评估TPS以及影像引导粒子植入，并进行实时位置验证、植入后剂量学验证、疗效判定和随访等方法，能够提高治疗的增益比和局部控制疗效，进而显著降低不良反应，对提高患者生存率和生存质量具有重要的临床意义。

放射性125I粒子；植入治疗；近距离治疗；多模态影像引导；放射剂量优化；治疗增益比

李小东,男,(1964- ),博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师。北京大学国际医院核医学科，从事分子影像诊断和临床核医学诊疗、以及肿瘤精确放射治疗的临床工作和应用研究。

近年来，恶性肿瘤在我国的发病率较高，2012年世界卫生组织(world health organization，WHO)癌症报告显示，每年新发癌症病例和死亡病例分别是为1400万和800万[1]；而我国新发病例占全球新发病例的22﹪，死亡人数占26﹪，超过全球癌症死亡人数的1/4。肺癌也是世界上发病率和病死率较高的恶性肿瘤，在我国的大城市已经成为恶性肿瘤死亡的首因。许多癌症患者确诊时大多数已属晚期，均存在手术或根治放射治疗的禁忌证[2-3]。

外照射放射治疗有肯定的疗效，近年来IMRT、影像引导动态IMRT等精确放射治疗的逐渐应用进一步提高了疗效[4]。然而，放射治疗的不足之处—放射性损伤不良反应等显而易见。虽然化疗对一些癌症有肯定疗效，但有严重的细胞毒性作用，致使一部分身体虚弱，尤其是晚期患者无法承受抗肿瘤药物的治疗[5]。125I粒子植入疗法适合治疗那些无法手术、且不能耐受放化疗的癌症患者，对化疗失败、无法手术切除及缩小肿瘤体积和减少复发均具有重要的临床意义[6]。125I粒子植入疗法具有一定的局部控制效果，能够提高患者的生存时间和生存质量。放射性粒子植入治疗是将核素125I和103Pd等含有放射性的微型封闭粒子源，按植入前制定的治疗计划，以一定的方式直接植入到肿瘤、受浸润或沿淋巴途径扩散的靶组织中，在影像引导下植入时由于对肿瘤靶区剂量分布高度适形而均匀，可最大限度地提高病灶部位与周围正常组织的放射性分布比，在提高疗效的同时极大降低正常组织的受照剂量及不良反应[7]。

1 125I粒子植入治疗泌尿生殖系统肿瘤

前列腺癌是放射性粒子近距离治疗的典型病症。1965年美国纪念医院研制成功125I粒子，于1972年由Whitmore等[8]通过耻骨后插植入125I粒子治疗局部和转移性前列腺癌，奠定了近距离治疗的基础。1983年Holm等[9]发明经会阴模板和经直肠超声引导技术，对前列腺癌近距离治疗起到极大的推动作用，奠定了放射性粒子近距离治疗前列腺癌的基础。之后的计算机治疗计划系统和B超引导下会阴部模板植入技术，使125I粒子在靶区剂量分布更均匀，周围重要器官损伤更小，粒子分布更趋合理。在美国粒子种植治疗已作为前列腺癌T1、T2期的标准治疗手段。

John等[10]对215例局限性前列腺癌患者行单纯125I粒子植入，随访15年，无生化复发生存率为80.4﹪，疾病特异性生存率为84﹪，总生存率为37.1﹪，单纯125I粒子植入治疗对前列腺癌患者有很高的无生化复发生存率和疾病特异性生存率。目前，放射性粒子植入是治疗局限性前列腺癌的一种公认有效的治疗方法。Kirilova等[11]对24例近距离放射治疗后前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)反弹期间的患者行三维-磁共振波谱成像，结果显示在近距离放射治疗后，扩散代谢活动与PSA水平的关系无统计学意义，扩散代谢活动和是否有残余肿瘤没有关系，结果支持PSA反弹的良性特点，提示为炎性病因。近年来，国外研制出粒子链，在植入过程中可一次将多个125I粒子植入肿瘤组织，极大减少植入偏差，实现粒子在肿瘤中均匀分布。此外，还减少了操作次数和时间，减轻了患者痛苦。Jarusevicius等[12]对230位前列腺癌患者行125I粒子(散在粒子和非等粒子间距粒子链)植入，对二者进行术中和植入后的剂量比较，发现粒子链在植入后有更高的适形前列腺剂量，低尿道和直肠剂量；但是植入后剂量学参数D90较低。125I粒子治疗前列腺癌具有以下优点：①患者痛苦少，手术创伤小；②可在门诊进行，极大减少了治疗费用；③对患者的正常生理功能影响小，尿失禁及阳痿的发生率明显低于传统手术治疗。

2 125I粒子植入治疗胸部肿瘤

放射性粒子植入治疗主要应用于患者已失去手术机会、预防肿瘤局部扩散或区域性扩散、孤立性转移灶失去手术价值、因年龄及身体状况等原因无法手术的原发病以及外照射效果不佳或失败的胸部病变的病例，并可作为外照射剂量不足的局部补充。Colonias等[13]对145例高危I期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者行肺小叶切除术并在切缘放置125I粒子，中位住院时间为6 d，随访3年和5年总生存率分别为65﹪和35﹪，局部复发6例(占4.1﹪)，区域复发9例(占6.2﹪)，远处复发25例(占17.2﹪)。对于不适宜进行手术治疗的中晚期或老年NSCLC患者，粒子植入治疗提供了一种新颖有效的姑息性治疗方法。Fernando等[14]对222例NSCLC高危I期已行肺小叶切除(sublobar resection，SR)或肺小叶切除联合近距离放射治疗的患者进行回顾性分析，发现二者在致死率无明显差异，并且SR或SRB在高危I期NSCLC患者中安全可行。

3 125I粒子植入治疗消化系统肿瘤

3.1 治疗胰腺癌

胰腺癌是消化系统中常见恶性肿瘤之一。胰腺癌早期诊断率低，总手术切除率＜15﹪，即使接受手术切除者，总的5年生存率≤18﹪，大部分患者以黄疸或疼痛就诊，已失去手术机会。由于常规外照射治疗无法避开胰腺周围的小肠组织，致使胰腺肿瘤局部照射量无法提升，不能有效地控制肿瘤增殖。胰腺癌对化疗相对不敏感，抗肿瘤药物只能相对改善患者生存质量，并无较好的肿瘤缓解率，因此胰腺癌的预后极差。Zhongmin等[15]对31位不可手术的胰腺癌患者行CT导向下125I粒子植入，随访2～25个月，顽固性疼痛显著缓解，卡氏评分显著增高，随访2个月时，总有效率为61.3﹪，125I粒子植入治疗晚期胰腺癌安全有效。因此，对于失去手术机会的患者，对原发灶或转移灶进行姑息性放射性粒子植入治疗，可减轻肿瘤负荷，明显改善疼痛症状，提高生存期及生存质量。

3.2 治疗肝癌

肝癌在我国属高发恶性肿瘤，且大多数患者确诊时已是中晚期，手术切除根治的机会很少。虽然化疗栓塞是目前肝癌非手术治疗的首选方法，但术后肿瘤细胞真正完全坏死的并不多，在无碘油或少碘油沉积区，常有活的癌细胞残留，是肝癌复发、转移的病理基础。放射性粒子组织间植入治疗肝癌临床意义逐渐得到认可，作为手术及化疗等治疗手段的补充，对提高中、晚期肝癌患者的生活质量和延长生存期具有积极作用。宋进华等[16]将60例患者随机分为观察组(28例)和对照组(32例)，观察组在行肝动脉栓塞化疗后2周行125I粒子植入治疗，对照组行单纯肝动脉栓塞化疗，随访4个月后，观察组和对照组治疗有效率分别为75.0﹪和37.5﹪，1年生存率分别为72.0﹪和43.3﹪。研究表明，125I粒子植入联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌方法简单易行、安全和近期疗效确切。

4 应用多模态影像引导125I粒子治疗

目前，影像引导下近距离粒子植入手术已成为肿瘤的基本治疗方法之一，并可提高治疗增益比的质量保证与质量控制。治疗开始前，对患者行影像学检查，了解肿瘤组织大小、形态及与周围组织的解剖学关系等，并将所获得的检查上传至计算机治疗计划系统，勾画靶区及危及器官，制定治疗方案。治疗实施过程中，依据术前治疗计划，在影像引导下进行粒子植入。术后行影像学检查对植入粒子的分布进行剂量学验证。影像引导技术可精确定位肿瘤组织并引导导针和粒子的准确植入，在整个治疗过程中起着关键性的作用。临床上常用的影像引导技术包括CT、MRI及超声，近年来一些新兴的检查技术如PET-CT及磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技术也不断应用于放射性粒子植入的治疗中[17]。这些引导技术各有其优点和局限性，单一影像学检查为临床提供的患者资料较为局限。因此，近年来大量临床研究将多种影像引导技术相融合应用于治疗计划、术中引导及术后剂量学评估等过程中，通过弥补各影像技术的劣势，获得了较好的肿瘤适形性及疗效。目前已有的报道有CT融合超声、CT融合MRI及CT、MRI与SPECT-CT以及PET-CT等功能显像的融合等，通过对患者进行多种影像学检查，可为放射性粒子植入治疗提供更为全面的信息及更为精准的引导技术[18-19]。

125I粒子植入需要通过一定方式导入肿瘤靶区及周围高危的侵润区域，因此保证其靶向性和适形度是保障治疗效果的关键环节。功能代谢闪烁显像、CT及内镜等多模态影像，全程参与粒子内照射靶向治疗全过程中，首先在必要时引用生物靶区理念，协助靶区定位、勾画靶区和危机器官，组织密度与功能代谢模态靶区的确定、治疗计划的制定和优化是提高治疗增益比的关键、粒子植入的影像引导与位置验证以及粒子植入后的剂量学验证。这些是提高治疗增益比和显著降低损伤不良反应的内照射靶向治疗的QA与QC有效方法[20-21]。

5 展望

多模态影像引导放射性粒子植入治疗恶性肿瘤是一种微创、有效、并发症少以及安全性较高的治疗手段，已成为早期前列腺癌的标准治疗方法之一，其显著降低的不良反应优势，有赶超手术治疗的趋势，且在头颈部恶性肿瘤、肺癌、胰腺癌和肝癌等的综合治疗中发挥较大的作用。随着粒子和硬件设备的不断发展，尤其是质量保证及验证技术的不断进步，放射性粒子植入治疗的靶向精确性将更高，治疗增益比等疗效指标将更好，其发展前景将更加广阔。

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The present situation and progress of 125I particle implantation therapy guided by multimodality imaging for malignant tumors/

How to study a method that can significantly improve the therapeutic gain ratio of malignant tumor is one of the problems must be solved in the field of cancer therapy. However, how can effectively treat malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy has been a difficult problem in cancer therapy. The125I brachytherapy was suitable for malignancy patients with contraindications of operation, radiotherapy and chemotherapy. The guidance of multimodal imaging could contribute to the definitions of tissue density imaging target and biological target, and could ensure the targeting and conformity of treatment. Using the quality assurance and quality control measurements (QA/QC) optimized by radiation dosimetry; using therapy planning system (TPS) to make plan, and adopt optimizing radiation dosimetry and dose volume histogram (DVH) to evaluate TPS, and using image to guide particle implantation and adopt series of methods, such as real-time location verification, dosimetry verification post-implantation, therapy efficacy determination, follow-up and so on, to improve therapeutic gain ratio and partially control therapy efficacy, and then significantly reduce adverse reaction. All of these have important clinical value for increasing survival rate and quality of life.

Radioactive125I particle; Implantation therapy; Brachytherapy; Multimodal imaging guidance; Optimization of radiation dosage; Therapeutic gain ratio

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.04.004

1672-8270(2017)04-0021-04

R817.8

A

2016-12-18

国家重大科学仪器设备开发专项(2011YQ03011409)“基于多模态分子影像技术的新型肿瘤新生血管靶向显象剂及治疗药物研究”；国家“十二五”支撑项目基金(2014BAA03B03)“99Tcm-RRL新型靶向肿瘤新生血管放射性药物的实验研究”；天津市自然科学基金重点项目(16JCZDJC35100)“多模态金纳米探针提高非小细胞肺癌精准诊断的研究”

①北京大学国际医院核医学科 北京 102206

②北京大学第一医院核医学科 北京 100034

*通讯作者：rongfu_wang@163.com

LI Xiao-dong, WANG Rong-fu//

China Medical Equipment,2017,14(4):21-24.

[First-author’s address] Department of Nuclear Medicine, Peking University International Hospital, Beijing 102206, China.