阿尔茨海默病患者甲状腺功能及石杉碱甲联合美金刚疗效分析

高 畅，傅小玲，楚勤英，李建华，舒刚明

(解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，临床以记忆障碍、认知功能障碍、人格和行为改变以及语言障碍等表现为特征，严重影响患者的日常生活和自理能力，为患者及家庭带来沉重的经济负担。AD病理改变主要为大脑皮质萎缩、神经原纤维化和脑神经细胞变性，是老年期较常见疾病，但其发病机制目前尚不明确。Van Osch等[1]对178例AD患者进行危险因素分析的结果表明促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平低下是AD的独立危险因素，可能在AD发病中起一定作用。 张霞萍等[2]的研究表明胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor,ChEI)可提高乙酰胆碱和甲状腺激素水平，从而改善认知功能。石杉碱甲作为一种高效ChEI，不良反应小、价格低，是临床治疗AD的常用药物，本研究探讨了石杉碱甲联合美金刚的疗效及AD患者甲状腺功能的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2014年4月至2016年5月解放军总医院第一附属医院干部病房二科收治了101例AD患者，排除15例甲状腺功能减低诊断明确患者，最后入选86例 作为AD组，其中男性48例，女性38例，年龄(69.9±8.6)岁。入选标准：符合《中国痴呆诊疗指南》中关于AD的诊断标准[3]；就诊前1个月内未服用相关治疗药物。本院门诊体检中心的普通老年人65例作为对照组，其中男性33例，女性32例，年龄(67.7±9.3)岁，无脑卒中和痴呆家族史，无甲状腺疾病和服用相关药物史。AD组患者根据治疗方案随机又分成石杉碱甲(huperzine A)组和奥拉西坦(oxiracetam)组，每组43例。石杉碱甲组患者男性25例，女性18例，年龄(70.3±7.4)岁；奥拉西坦组患者男性23例，女性20例，年龄(69.5±9.1)岁。排除标准：脑卒中及严重脑血管疾病、甲状腺疾病、服用甲状腺疾病相关药物患者。本研究已通过医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

石杉碱甲组患者口服石杉碱甲0.2 mg/次，2次/d；美金刚从5 mg/次开始，1次/d，逐渐加量至10 mg/次，2次/d。奥拉西坦组患者口服奥拉西坦800 mg/次，3次/d；美金刚从5 mg/次开始，1次/d，逐渐加量至10 mg/次，2次/d。连续服药6个月。

1.3 观察指标

留取患者5 ml血液，放免检测血清甲状腺激素水平，包括TSH、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine,TT3)、总甲状腺(total thyroxine,TT4)、游离T3(free T3,FT3)、游离T4(free T4, FT4)(正常参考值：TSH：0.35～4.94 mIU/ml,TT3：0.58～1.59 ng/ml，TT4：4.87～11.72 ug/dl，FT3：1.71～3.71 pg/ml，FT4：0.70～1.48 ng/dl)。

对 AD组患者进行简明智力状态检查表(mini-mental state examination，MMSE)和日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)评分。MMSE通过患者定向能力、语言组织和记忆能力、结构模仿等项目评价患者的基本认知功能，满分30分。27～30分 正常，21～26分轻度痴呆，10～20分中度痴呆，0～9分重度痴呆。ADL通过躯体生活自理能力和工具性日常生活能力共14项内容评估患者的日常生活能力，得分最低14分，最高64分，分值越高说明患者脑部功能受损越严重。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 AD患者与普通老年人一般临床资料比较

AD组患者与普通老年人的年龄、性别、受教育年限、基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 AD患者与普通老年人甲状腺激素水平比较

AD组患者治疗前的TSH、TT3、TT4、FT3水平均明显低于普通老年人群(P<0.05)，FT4水平差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

2.3 石杉碱甲组和奥拉西坦组疗效分析

相比治疗前，服药3个月时石杉碱甲组患者MMSE评分明显升高，ADL评分明显降低，奥拉西坦组患者ADL评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。服药6个月时石杉碱甲组患者TSH、TT3、TT4、FT3水平明显升高，MMSE评分明显升高，ADL评分明显降低，奥拉西坦组患者TT4水平明显升高，MMSE评分明显升高，ADL评分明显降低，服用石杉碱甲患者的TSH、TT4水平以及MMSE和ADL评分改善效果明显高于服用奥拉西坦患者，差异有统计学意义(P<0.05；表3)。

表1 AD患者与普通老年人一般临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between AD patients and the elderly

AD: Alzheimer’s disease

3 讨 论

本研究结果表明，AD组患者治疗前的TSH、TT3、TT4、FT3水平均显著低于普通老年人群，提示患甲状腺功能减低风险高。越来越多的研究将甲状腺功能紊乱与AD发病风险联系起来，AD患者多伴有甲状腺激素水平异常[4]。 Luo等[5]的研究表明AD患者甲状腺激素水平降低可能与神经系统退行性病变导致促甲状腺素释放激素分泌减少有关。林梅等[6]的研究表明，AD患者下丘脑-垂体-甲状腺轴的各激素水平都显著降低，提示下丘脑和垂体可能存在与海马相似的神经细胞退行性病变，甲状腺激素合成障碍进一步影响糖、核酸和蛋白质代谢，从而诱发脑退行性病变，导致AD患者病情加重。

AD是一种多因素引起的病变，发病机制复杂，包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)级联、Tau蛋白过度磷酸化、衰老与氧化应激、神经递质通道等学说[7]，其中Aβ过度聚集和乙酰胆碱减少占主要地位。目前，ChEI和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂是治疗AD应用最广泛的两类药物。尽管Aβ学说近30年来一直居主流地位，但Aβ抗体Ⅲ期临床试验的研究表明，针对单一靶点的治疗很难奏效，开发多靶点和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物治疗的一个研究方向[8]，联合用药是多靶点治疗最简单也最易成功的方法。2015年3月，欧洲神经科学协会联盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)发布的关于同时应用ChEI和美金刚治疗中重度AD的指南中指出：对于中重度AD患者，采用ChEI联合美金刚治疗较ChEI单药治疗在改善患者行为、认知、日常生活能力及整体临床印象等方面均显著有效[9]。

石杉碱甲是中国学者从中草药千层塔中提取的一种ChEI，易于透过血脑屏障，进入大脑的颞叶、额叶、海马等部位，可选择性抑制脑内的胆碱酯酶，增强乙酰胆碱合成， 作用时间长， 稳定性好。 同时，石杉碱甲还可对抗多种神经毒性物质，降低患者脑内Aβ水平[10]，显著改善AD患者的记忆障碍、认知功能、行为异常、日常生活能力提高等[11]。美金刚是NMDA受体拮抗剂，通过非竞争性阻断NMDA受体，可降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，抑制Aβ生成及其毒性作用，从而保护神经细胞，改善AD患者的记忆能力，同时还可兴奋多巴胺受体，改善AD患者运动功能[12]。杜文津等[13]的研究表明美金刚治疗能使AD患者在认知功能、日常生活能力、精神行为、总体功能等方面得到改善，并且安全性好。美金刚和石杉碱甲的药物作用机制完全不同，联合用药能协同互补，在缓解神经递质改变的同时阻断突触外的 NMDA受体，增强治疗效果。奥拉西坦属促智药，是一种γ-氨基丁酸衍生物，具有乙酰胆碱激动作用，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，对受损脑神经细胞有保护、修复和激活作用，可改善记忆和学习能力，促进认知功能恢复，奥拉西坦和美金刚联合用药效果优于美金刚单独使用[14]。

表2 AD患者与普通老年人甲状腺激素水平比较Table 2 Comparison of thyroid hormones between AD patients and the

AD: Alzheimer’s disease; TSH: thyroid-stimulating hormone; TT3: total triiodothyronine; TT4: total thyroxine; FT3: free T3; FT4: free T4

表3 石杉碱甲组和奥拉西坦组疗效分析Table 3 Analysis of curative effect between huperzine A group and oxiracetam

TSH: thyroid-stimulating hormone; TT3: total triiodothyronine; TT4: total thyroxine; FT3: free T3; FT4: free T4; MMSE: mini-mental state examination; ADL: activities of daily living. Compared with before treatment,*P<0.05; compared with Oxiracetam group,#P<0.05

本研究表明，服药6个月时石杉碱甲组和奥拉西坦组患者MMSE和ADL评分均明显好转，但石杉碱甲组患者TSH、TT3、TT4及FT3水平均明显上升，奥拉西坦组患者仅TT4水平明显上升，并且石杉碱甲组患者的TSH、TT4水平以及MMSE和ADL评分明显优于奥拉西坦组患者，提示石杉碱甲联合美金刚可明显改善AD患者的甲状腺激素水平，降低甲状腺激素水平低下导致的AD发展风险，同时还能改善认知功能和日常生活能力，疗效优于奥拉西坦联合美金刚。而且石杉碱甲价格低廉，可以减轻AD患者长期服药带来的经济负担，值得临床推广应用。但是，本研究数据偏少，后续将开展更大规模、更长治疗周期且在合理范围内调整给药剂量的研究, 以便获得更为可靠的结论，进一步指导石杉碱甲联合美金刚在AD治疗中的临床应用。

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