表没食子儿茶素没食子酸酯抗焦虑作用研究进展
2017-04-19于春刚张小蕾李小平
于春刚 张小蕾 李小平
【摘 要】 焦虑症是一种常见的精神障碍，具有长期、慢性、反复发作等特点。目前，虽有众多药物用于焦虑症的治疗，但现有抗焦虑药物均存在易依赖、起效慢等诸多缺陷。因此，寻求能够迅速改善焦虑情绪，缓解由此产生的躯体症状，且无依赖性、戒断症状及宿醉现象的抗焦虑药物成为医学界一个值得探索的方向。茶叶具有多组分共存、多靶点、多途径调节的特点，探索茶叶作为抗焦虑治疗的新途径在某种程度上具有一定的可行性。本文就焦虑症发病机制，海马与焦虑症及EGCG与焦虑症之间的关系综述如下。
【关键词】表没食子儿茶素没食子酸酯 焦虑 海马 GABAA受体
1 焦虑症发病机制的研究进展
长期以来，对于焦虑症的研究神经递质假说、神经肽假说、神经内分泌假说和免疫假说，等。现有假说均从不同层次、不同角度解释了焦虑症的发生，但均不能全面阐述焦虑症的发病机制。焦虑症本身就是一种多种症状错综复杂的综合征，其发生发展是多个神经系统在不同功能水平交互作用的结果，具体发病机制仍有待进一步研究。目前，虽有众多药物用于焦虑症的治疗，但现有抗焦虑药物均存在易依赖、起效慢、药物间相互作用和不良反应等诸多缺陷，从而大大限制了治疗的效果。
2 海马与焦虑症
应激性生活事件具有慢性、低强度、长期存在等特点，是焦虑症最常见的诱发因素[1]。海马是应激易损的靶器官，同时也是边缘系统的重要组成部分。海马与丘脑前核群、板内核群、下丘脑乳头丘脑束、扣带回等组成的环路，是调节行为、学习和记忆、情绪反应的重要神经解剖学基础。焦虑症患者海马磁共振质子波普成像研究显示，焦虑症患者左侧海马神经元活性、神经细胞膜磷脂代谢变化及细胞内信号转导通路异常。此现象可能与焦虑症患者存在中枢5-HT能亢进相关，脑内5-HT能系统具有促进促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放的作用。焦虑状态下，脑内5-HT能系统亢进，使CRF、ACTH分泌增加，促进外周糖皮质激素的分泌。高糖皮质激素使海马CA1区、CA3区和齿状回锥体细胞树突重塑，树突数目减少。海马参与识别环境中特定的潜在危险因素，海马功能受损则表现为过度泛化的焦虑恐惧反应。海马内主要的细胞类型为锥体细胞，占海马全部神经元的85～90%，海马锥体细胞相互之间，以及锥体细胞与中间神经元间均存在广泛的突触联系。海马的中间神经元多为GABA能阳性神经元，介导锥体细胞间广泛的轴突和树突与其上下层间的纤维联系。海马和腹侧前额皮质通过激活杏仁核内的GABA能中间神经元，抑制杏仁核产生的恐惧反应，介导条件反射性恐惧的消退记忆。GABA能神经通路几乎存在于边缘系统所有细胞体及末梢水平。GABA能神经元可抑制应激介导的NE、5-HT、DE、Glu、CRF及其他焦虑性介质的
释放[2]。
3 EGCG与焦虑症
目前，虽有众多有效的药物或心理干预用于焦虑症的治疗，如临床常用的苯二氮卓类、抗焦虑药、丁螺环酮、α-肾上腺素能受体阻滞剂等均具有较好的疗效，但此类药物均具有不同程度的成瘾性、耐药性及戒断反应等不良反应，从而大大限制了治疗的效果。饮茶在我国已有上千年的历史，茶叶因富含茶多酚、生物碱、蛋白质、氨基酸、维生素等多种生物活性成分，具有多种保健功能和药用价值。
茶多酚是从茶叶中提取的多羟基酚类化合物的总称。其中，EGCG的含量最为丰富，约占儿茶素总量的50～80%，其生物学活性也是儿茶素中最强的。流行病学研究表明，EGCG具有抗氧化、抗焦虑、抗肿瘤、抗辐射损伤、抗炎、降血脂等多种药理学作用。其神经保护作用机制与金属螯合，自由基清除，影响细胞存活和凋亡基因的过度表达，以及对信号转导通路、线粒体功能和泛素-蛋白酶体系统的调节有关。
对神经退行性疾病、脑缺血性损伤及氧化应激神经损伤等研究表明，EGCG可迅速透过血脑屏障，影响脑内多种神经递质的释放与消除，如抑制神经细胞对Glu的再摄取，增加脑内GABA、5-HT、多巴胺等神经递质的释放，进而发挥神经保护作用。向大鼠纹状体注入微量EGCG，可见纹状体内DA释放量增加，并呈剂量-反应关系。此效应可能与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体及Ca2+通道反应相关，其具体机制尚未明确。应激性生活事件具有慢性、低强度、长期存在等特点，是焦虑症最常见的诱发因素。海马是应激反应的高位条件中枢，内含丰富的糖皮质激素受体，极易受到高糖皮质激素的攻击，成为应激损伤的靶器官之一。因此，探讨EGCG的神经保护作用及其机制，将为应用EGCG防治中枢神经系统退行性疾病、焦虑症等提供理论依据。
4 展望
EGCG通过调节GABA能神经元的活性，降低应激反应相关性，进而发挥抗焦虑作用，但其具体机制尚未明确。为此，我们应该通过药效学实验评价EGCG的抗焦虑作用，分析其量效关系，并通过检测EGCG对焦虑大鼠海马内GABAA受体表达变化的情况，探讨其作用机制，以便为临床抗焦虑治疗提供新的靶點和方向。
参考文献
[1]Matuszewich L，Karney JJ，Carter SR， et al. The delayed effects of chronic unpredictable stress on anxiety measures. Physiol Behav. 2007； 90（4）： 674-81.
[2]File SE， Zangrossi H Jr， Andrews N.Social interaction and elevated plus-maze tests： changes in release and uptake of 5-HT and GABA. Neuropharmacology. 1993； 32（3）： 217-21.
作者简介
于春刚，男，硕士，药师。
通讯作者
李小平，女，硕士，住院医师。
