低分子肝素钠联合低剂量黄体酮治疗先兆流产的临床观察

管金丽　潘晨萍　朱　虹　严丽慧

浙江省海宁市人民医院(314400)

先兆流产一种妇产科常见的妊娠期疾病，孕早期黄体功能缺陷是诱发原因之一[1-2]。目前黄体酮是临床治疗先兆性流产的首选药物[3-5]。然而有报道显示，部分患者在常规剂量黄体酮治疗过程中会出现皮肤瘙痒红肿、头痛恶心、乳房肿胀和宫腔分泌物增多等不良反应[6-7]。近年来临床研究表明，低分子肝素钠对于先兆流产患者临床症状具有良好的改善作用[8-9]，但关于低分子肝素钠与黄体酮联合应用治疗鲜有文献报道。本研究以先兆流产患者为研究对象，观察了低分子肝素钠联合低剂量黄体酮治疗先兆流产的临床疗效和用药安全性，以期找到安全且有效的药物治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以2015年3月-2016年7月来本院接受治疗的先兆流产孕妇为研究对象。纳入标准 ：符合《妇产科学》第七版中先兆流产的诊断标准[10]：阴道出血并伴有腰腹酸痛，小腹下坠，宫颈未开。排除标准 ：①患生殖系统疾病；②不明原因阴道出血；③患生殖器肿瘤；④患妊娠期高血压；⑤患糖尿病等其他内分泌系统疾病者；⑥异位妊娠；⑦严重精神性疾病无法配合完成研究。将符合纳入标准的研究对象按随机数字表方式分为观察组和对照组。本研究获得本院伦理委员会审核通过，所有研究对象及其家属均被告知本研究内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均依据孕妇早上空腹孕酮(P)值3次平行检测结果的平均值予以不同剂量的黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司，规格20 mg /1ml，国药准字H33020828)肌内注射治疗。当孕妇P<10 ng/ml时，对照组予以黄体酮20 mg/d，观察组予以10mg/d；P 为10 ng/ml～20ng/ml时，对照组予以黄体酮10 mg/d，观察组予以5 mg/d。在此基础上，观察组增加低分子肝素钠注射液(昆明积大制药股份有限公司，规格:4250IU/0.4ml，国药准字H20053199)腹壁皮下注射治疗，1次/日，直到阴道出血症状停止后维持用药7d。B超复查胎儿发育情况。

1.3 观察指标

治疗后观察患者阴道出血止血、腹痛缓解和腰酸缓解等时间，记录患者治疗期间药物不良反应发生情况，统计两组保胎成功率、新生儿畸形率、新生儿体重和分娩时妊娠天数。评价患者先兆流产的治疗效果：①显效，腹痛症状完全消失，阴道流血完全停止，B超与妇科检查均证实为正常妊娠；②有效，腹痛症状有一定改善，阴道流血减少，B 超与妇科检查证实均为正常妊娠；③无效，胚胎停止发育，阴道流血不止，出现完全或不完全流产[10]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组研究对象基本情况

共纳入研究150例，每组各75例。两组患者基本临床资料均无差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　两组对象基本资料比较

2.2 两组治疗后临床症状缓解情况

观察组临床症状缓解时间及先兆流产治疗总体有效率均优于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 两组药物不良反应发生情况比较

治疗期间，观察组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)，见表3。

表2　两组对象治疗效果比较(n=75)

表3　两组药物不良反应发生情况比较[例(%)]

2.4 两组保胎成功率和新生儿畸形率比较

观察组保胎成功率(92.0%)高于对照组(80.0%)(χ2=2.723，P=0.010)；新生儿畸形(0.0%)与对照组(2.7%)无统计学差异(χ2=0.930，P=0.172)。

2.5 两组新生儿体重和分娩时妊娠天数比较

观察组69例成功分娩，新生儿体重(3.4±0.2 kg)和分娩时妊娠天数(279.4±28.2d)均大于对照组(成功分娩60例)(3.1±0.1 kg、228.9±24.0d)(t=2.375、P=0.042，t=3.427、P=0.000)。

3 讨论

先兆流产是孕妇妊娠早期的一种常见疾病，在孕妇人群中的发病率高达15%，且多发于孕早期阶段。先兆流产发病机制较为复杂，既有胎儿因素又有母体因素，孕早期黄体功能不全是该疾病的重要诱因，黄体功能不全会出现黄体细胞激素合成和分泌孕激素水平下调，导致孕妇宫腔环境不利于胚胎稳定着床，出现阴道出血和腰部肿痛等症状。人工给予孕激素可以弥补黄体功能不全而造成的孕激素水平偏低状态，有利于改善患者先兆流产症状和胎儿着床继续发育。黄体酮作为一种天然孕激素，是目前治疗先兆流产的常用药物，在妇产科临床上应用极为广泛[11-12]。然而，在黄体酮长期的临床应用过程中发现，患者常出现局部或系统性药物不良反应，一定程度上对部分先兆流产患者的治疗带来了用药安全性风险[13]。低分子肝素钠作为一种抗凝剂，可通过抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化过程，阻滞纤维蛋白在胎盘基底膜的凝集血栓形成，改善先兆流产患者宫腔血液循环状况[14]。

本研究以150例先兆流产孕妇为研究对象，观察了低分子肝素钠联合低剂量黄体酮治疗先兆流产的临床疗效和用药安全性。研究结果表明，观察组阴道止血时间、腹痛缓解时间和腰酸缓解时间均短于对照组，且先兆流产治疗总体有效率高于对照组，说明较常规剂量黄体酮单方治疗，低分子肝素钠联合低剂量黄体酮可显著提高先兆流产治疗效果，缩短症状改善和康复周期。这是由于先兆流产患者阴道出血症状与胎盘绒毛膜损伤有关，而胎盘微循环血液的高凝状态和炎症反应是造成绒毛膜血管内皮损伤及破裂出血的重要诱因。低分子肝素钠可通过缓解胎盘血液高凝状态，增加子宫内膜细胞对绒毛膜血肿的消化吸收以减少阴道出血的症状；黄体酮可通过下调炎症因子水平，抑制绒毛膜和虹膜血管损伤，增加血管弹性，减少血管破损出血的症状。本研究在治疗期间观察组不良反应发生率低于对照组，新生儿体重和分娩时妊娠天数均大于对照组，说明较常规剂量黄体酮单方治疗，联合低分子肝素钠用药安全性更好，可显著提高先兆流产患者的保胎成功率，改善胎儿发育状况。分析原因，可能是由于低分子肝素钠通过降低宫腔微循环血栓形成，增加胚胎供血，促进胚胎发育成熟，改善了胎儿的营养状况。李慧等[15]通过低分子肝素钠与地屈孕酮联合用药，显著改善了先兆流产患者的治疗效果，且药物不良反应与地屈孕酮常规治疗并无增加，联合用药安全性较好。

综上所述，低分子肝素钠联合低剂量黄体酮用以治疗先兆流产具有更好的用药安全性和有效性。由于纳入研究例数较小，观察时间较短，本研究结论有待进一步多中心、大样本的临床实践验证。

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