8—iso—PG、ET—1等在慢阻肺急性加重期并发肺动脉高压中的相关性研究

朱立成

摘要：目的 探讨8-iso-PG（8-异前列腺素）、血管内皮素ET-1等指标在慢阻肺急性加重期并发肺动脉高压中的相关性。方法 将AECOPD并发PAH患者65例按肺动脉压力水平分为并发轻、中、重度PAH组三组，另取20例门诊及住院部慢性阻塞性肺疾病急发不并发肺动脉高压的患者作为参照病例，分析8-iso-PG、ET-1等相关指标之间的相关性。结果 研究显示单纯AECOPD患者血清中8Iso-PG、ET-1全部低于并发PAH组的患者，存在明显差异（P<0.05），AECOPD并发PAH组中8-iso-PG、ET-1水平与FEV1、FVC、PcO2无相关性（P>0.05），与PO2、6MWD呈线性负相关（P<0.05），与肺动脉压力呈正相关（r=0.462，P<0.01；r=0.397，P<0.05），经Pearson相关分析表明：8-iso-PG、ET-1水平与PASP呈正相关性。结论 8-iso-PG、ET-1等指标同AECOPD并发PAH病情程度呈相关性，可作为病情监测及治疗评估的良好指标。

关键词：8-iso-PG； ET-1；慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；氧化应激

慢性阻塞性肺疾病（COPD） 是呼吸科常见的慢性反复发作性疾病，严重影响患者的生命质量，病死率较高，并给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担[1]。据预测到2030年慢性阻塞性肺病将成为全球第三大首要死亡的原因[2]。COPD发病机制的一些环节仍不十分明确，氧化、抗氧化失衡理论日益受到重视成为研究的关注热点，肺动脉高压（PAH）的形成机制在慢阻肺的疾病发展过程中也十分重要， 8-iso-PG（8-异前列腺素）仅在氧化应激水平升高时大量生成，是一种能够准确稳定反映慢阻肺患者体内氧化应激状态的特异性标记物[3-4]，肺血管重塑又导致COPD患者肺动脉高压（PAH），肺动脉内皮损伤又是导致PAH血管重构的重要机制之一，血管内皮素在低氧性肺血管收缩、肺血管重构中发挥重要的调节作用；动物试验[5-7]证明抑制氧化应激能够改善肺血管重塑或者阻止肺动脉高压的发展，目前评价AECOPD并发PAH的指标研究较少，慢阻肺患者的肺功能指标与肺动脉压力严重程度不相关，以作为氧化应激标记物及等一起研究的文献很少，故本研究以慢阻肺急发并发肺动脉高压患者为研究对象观察氧化应激标记物8-iso-PG（8-异前列腺素）、血管内皮素ET-1等一些指标之间的关系，以现报道如下：

1资料与方法

1.1一般资料 2014年12月～2016年5月本院呼吸科住院AECOPD并发PAH患者65例，单纯AECOPD不并发PAH患者20例，诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）[1]制定；年龄18～85岁；肺动脉高压诊断标准参照2009年欧洲心脏病学会（ESC）指南[8]：肺动脉压力水平以心超检查中的PASP值分三组：正常PAH组：PASP<35 mmHg；轻度PAH组：35 mmHg≤PASP<50 mmHg；中度PAH组：50 mmHg≤PASP<70 mmHg；重度PAH组：PASP≥70 mmHg。排除合并其他慢性呼吸系统疾病，左心功能不全、心肌梗塞、冠心病、房颤等心血管疾病，肝肾疾病，精神异常者，内分泌及代谢系统疾病，孕妇、哺乳期妇女、过敏体质者。分为：①AECOPD并发PAH组：共65例，男性42例，女性23例，平均年龄（72.93±7.31）岁，病程3～15年，平均（8.09±3.35）年；②单纯AECOPD组：共20例，男性13例，女性7例，平均年龄（71.79±7.24）岁，病程4～16年，平均（8.11±3.47）年。再根据彩色多普勒超声心动图测定PASP的水平，将入选的AECOPD并发PAH患者再分为3组：并发轻度PAH组21例，并发中度PAH组22例，并发重度PAH组22例，以上各组病例的患者资料具有可比性（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1一般性观察项目：记录患者年龄、性别等基本信息资料，常规检查如血常规、肝肾功能、CRP、CRPH、PCT、凝血功能、血气分析、pro-BNP化验指标，行胸部CT、心电图、肺功能、心超等辅助检查。

1.2.2 8-iso-PG、血管内皮素ET-1的测定：取清晨空腹肘静脉血3 ml，室温静置1h后2000 r/min离心15 min，吸取血清于Ependof管中，-80℃冰箱保存待测。采用ELISA法测定血清中8-iso-PG和血管內皮素ET-1浓度。所有标本严格按照ELISA 试剂盒说明书测定方法操作。

1.2.3 心脏彩超的测定：采用彩色多普勒心超机测定三尖瓣最大返流速度（V），据简化伯努利公式肺动脉收缩压（PASP）=4V2+右心房压。右心房增大时PASP=4V2+l0，右心房正常时PASP=4V2+5。

1.2.4统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，两组间均数比较采用独立t检验，相关性分析采用Pearson法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单纯AECOPD组与AECOPD并发PAH组一般资料的比较，见表1。

2.2 以肺动脉压力程度分组进行血清中8Iso-PG、ET-1水平的比较，重度PAH组血清8iso-PG及ET-1水平均显著高于单纯AECOPD组及轻中度PAH组（均P<0.01）；中度PAH组血清8iso-PG及ET-1水平显著高于单纯AECOPD组（P<0.01），高于并发轻度PAH组（P<0.05）；并发轻度PAH组8iso-PG及ET-1水平明显高于单纯AECOPD组（P<0.05）。见表2。

2.3 AECOPD并发PAH组中8-iso-PG、ET-1与相关临床指标的相关性分析，AECOPD并发PAH组中8-iso-PG、ET-1水平与FEV1、FVC、PCO2、PO2、6MWD、PASP采用Pearson相关分析，结果显示AECOPD并发PAH组中8-iso-PG、ET-1水平与FEV1、FVC、PCO2无相关性（P>0.05），与PO2、6MWD呈线性负相关（P<0.05），与肺动脉压力呈正相关（r=0.462，P<0.01；r=0.397，P<0.05），由此说明肺功能、血气分析部分指标在病情评估中的作用有限，见表3。

3讨论

“生物标志物”已经成为一个研究和治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD） 的热门话题[9]，而氧化应激是COPD重要的发病机制，多种类型肺动脉高压中也都存在着氧化应激状态[10]，与肺血管重塑、肺血管调节失常均相关[3，11]，伴随着氧化应激的增加 ROS相应增加激活相关炎症细胞，巨噬细胞释放炎性介质，促进气道上皮细胞损伤或平滑肌细胞增殖，这些影响最终可能形成气流限制、气道狭窄和血管重建，最终形成PAH的发生发展[12]。DeMarco等[5]做了氧化应激的动物模型，发现转基因（mRren2）27大鼠肺动脉压升高、肺血管重塑，而抑制氧化应激可以控制肺动脉高压的发展。由于8-iso-PG仅在氧化应激加重时可大量生成，血清、尿、呼出气均能检测到，与肺动脉高压的发病机制相关，故可以选为评价指标，虽然既往有一些8-异前列腺素与慢阻肺相关的研究[13]但未明确以并发肺动脉高压患者为研究对象，且设计也不合理、标准不准确等诸多问题影响结果；理论上推测8-iso-PG可以作为AECOPD并发PAH病情程度的监测及治疗评估的生物标志物，把相关指标放在一起研究比较有临床意义。

AECOPD并发PAH单凭患者症状、体征等临床诊断困难，临床常用的肺功能、血气分析部分指标在病情评估中的作用有限，全身炎症反应指标CRP、proBNP、血气分析PO2与AECOPD患者肺动脉高压病情程度也存在一定关系，疾病的早期筛查和诊断干预可显著改善患者预后，因此生物标记物在AECOPD并发PAH的临床应用是十分有意义的。通过本次研究我们发现8-iso-PG、ET-1等指标同AECOPD并发PAH病情程度呈相关性，且与心超的结果具有正相关性说明是一个临床很好的监测替代指标，可作为病情监测评估及治疗的良好参考，联合监测有着重要的临床意义。氧化应激在AECOPD并发肺动脉高压形成过程中起到一定作用，详细机理可进一步进行相关研究。

参考文献：

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2]Rabe K F，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis， management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD executive summary[J].American Journal of Respiratory&Critical Care Medicine，2001，163（5）：1256-76.

[3]陶学芳，杨金荣，郑晓燕，等.慢性阻塞性肺疾病患者氧化应激与血清基质金属蛋白酶9的关系及其在并发肺动脉高压中的作用[J].浙江医学，2010，32（12）：1795-1797.

[4]马 航，何海艳，邱海艳，等.阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的临床作用及其机制[J].山西医科大学学报，2014，45（3）：204-208.

[5]Demarco V G，Habibi J，Whaleyconnell A T，et al.Oxidative stress contributes to pulmonary hypertension in the transgenic（mRen2）27 rat[J]. American Journal of Physiology，2008，294（2）：2659-2668.

[6]曾群麗，李振华，胡振红，等.氧化应激在低压缺氧性肺动脉高压形成中的作用[J].临床军医杂志，2012，40（4）：762-764.

[7]Teng R J，Eis A，Bakhutashvili I，et al.Increased superoxide production contributes to the impaired angiogenesis of fetal pulmonary arteries with in utero pulmonary hypertension[J].Ajp Lung Cellular&Molecular Physiology，2009，297（297）：L184-95.

[8]徐凌，柴晶晶，蔡柏蔷.2009年欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读[J].国际呼吸杂志，2013，30（8）：449-457.

[9]Stockley R A.Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease： confusing or useful[J].International Journal of Copd，2014，9（default）：163-177.

[10]Peterson K M，Aly A，Lerman A，et al.Improved survival of mesenchymal stromal cell after hypoxia preconditioning： role of oxidative stress[J]. Life Sciences，2010，88（1-2）：65-73.

[11]Doruk S，Ozyurt H，Inonu H，et al.Oxidative status in the lungs associated with tobacco smoke exposure[J].Clinical Chemistry&Laboratory Medicine Cclm，2011，49（12）：2007-12.

[12]Demarco V G，Whaley-Connell A T，Sowers J R，et al.Contribution of oxidative stress to pulmonary arterial hypertension[J].World Journal of Cardiology，2010，2（10）：316-324.

[13]Kamierczak M，Ciebiada M，Pkala-Wojciechowska A，et al.Correlation of inflammatory markers with echocardiographic parameters of left and right ventricular function in patients with chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular diseases[J].Polskie Archiwum Medycyny Wewntrznej，2014，124（6）.

编辑/罗茗柯