小儿难治性癫痫治疗现状及研究进展

杨暖

摘要：随着人们对癫痫发病原因和耐药机制的深入研究，近年来小儿难治性癫痫的治疗方面取得了一定的进展。新型抗癫痫药物治疗小儿难治性癫痫有一定的疗效，中医药和生酮饮食可以增强抗癫痫药物效果，手术治疗需要根据患儿的病症制定安全有效的治疗方案。

关键词：小儿难治性癫痫；抗癫痫药物；中医药；癫痫外科；生酮饮食

癫痫俗称羊角风或羊癫疯，是一种发作性疾病，指大脑神经元突发性异常放电引起的阵发性脑功能障碍。小儿癫痫是儿童时期最常见的一种良性部分性癫痫，但部分患儿经过长期药物治疗后仍不能得到有效控制，成为小儿难治性癫痫，严重影响患儿的身心健康。小儿难治性癫痫的有效控制和治疗一直是临床医学研究的热点和难点，因此本文就3年来有关小儿难治性癫痫治疗方面的文献作一综述。

1 药物治疗

小儿难治性癫痫的治疗主要以药物控制为主，传统的抗癫痫药物在治疗癫痫方面具有较好的疗效，但对难治性癫痫无法达到稳定有效的控制。近年来新型抗癫痫药物在临床医学中得到广泛的应用和验证，在治疗小儿难治性癫痫方面取得了一定的进展。新型药物如拉莫三嗪、丙戊酸钠、伊来西胺、左乙拉西坦、拉科酰胺等对多种类型的小儿难治性癫痫均有一定的疗效，且耐受性好。另外类固醇激素在治疗小儿难治性癫痫方面也积累了一定的经验。在治疗小儿难治性癫痫的过程中还需要注意用药策略，根据药代动力学和难治性癫痫类型制定合理的用药方案，同时注意用药的剂量和加量速度，以小剂量的逐渐使用，减少不良反应的发生。

拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一种新型苯三嗪衍生物，作为抗癫痫药物在我国使用，最早可以追溯至上世纪九十年代，具有广泛的抗癫痫谱。拉莫三嗪主要通過稳定神经元膜电位的钠通道，抑制兴奋性神经递质，以控制癫痫症状的发作。杨理明[1]等观察常规治疗联合拉莫三嗪治疗儿童难治性癫痫的疗效，结果显示常规治疗联合拉莫三嗪对不同种类的儿童难治性癫痫具有显著的疗效，总有效率为51.40%，对Lennox-Gaust综合征的疗效尤为显著，达到71.40%，表明拉莫三嗪作为一种新型的抗癫痫药物，在治疗小儿难治性癫痫方面具有较好的疗效，可以显著改善患儿的生活质量。

丙戊酸钠是一种不含氮的广谱抗癫痫药，可以有效控制全身性癫痫的失神发作，减少强直阵挛性癫痫的发作，并经常与其他抗癫痫药物联合使用。王磊[2]等研究拉莫三嗪联合丙戊酸钠对儿童难治性癫痫的治疗效果，结果显示治疗后儿童难治性癫痫的完全控制率为53.85%，发作次数（0.4±0.1）次/月。丙戊酸钠作为一种广谱类抗癫痫药物，可以有效控制癫痫患儿的肌阵挛、失身、强直痉挛等症状的发作，与拉莫三嗪合用拓宽了抗癫痫谱，可以有效解决难治性癫痫用药困难的问题。

伊来西胺是新型国产植物胡椒碱类抗癫痫药物，也是全球首创抗癫痫的植物药，我国拥有完全的知识产权。伊来西胺可以平衡细胞电荷，阻止异常放电，并通过稳定递质代谢，控制癫痫的发作。由于伊来西胺是纯植物中药，药品原料安全可靠，对患儿的毒副作用少。王天成[3]等探讨伊来西胺添加用药治疗难治性癫痫的疗效，结果显示治疗后难治性癫痫的发作频率为7.88次/w显著低于治疗前的23.38次/w，总治疗有效率为72.91%。伊来西胺是一种作用于钠通道的新型抗癫痫药物，主要通过抑制钠电流来控制癫痫的发作。伊来西胺可以有效控制小儿难治性癫痫，作为国产药物具有广阔的应用前景。

左乙拉西坦是近年来研发的一种新型抗癫痫药物，属于吡拉西坦的类似物，不同于传统抗癫痫药物的作用机制，不对神经传导通路产生作用。左乙拉西坦的具体作用机制尚不明确，可能与阻断大脑皮层GABA受体下调有关。孙明霞[4]等探讨左乙拉西坦对儿童难治性癫痫患者外周血主穹隆蛋白表达的影响，结果显示治疗后小儿难治性癫痫患者的主穹隆蛋白表达显著低于治疗前的主穹隆蛋白表达。主穹隆蛋白是与癫痫有紧密联系的耐药基因，参与癫痫耐药的发生，影响癫痫药物治疗效果。左乙拉西坦是新一代广谱抗癫痫药物，可以通过降低主穹隆蛋白的表达，发挥抗癫痫的作用。左乙拉西坦的抗癫痫药物机制可以作为临床治疗难治性癫痫的新的研究方向。Chen[5]等探讨左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的临床疗效和安全性，结果显示治疗后的完全控制率在完全控制率在3、6、12个月分别为6.90%、10.30%和3.40%，而相应的应答率分别为44.80%、58.60%、39.60%，脑电图的改善率达到65.50%，表明左乙拉西坦可以快速控制患者的临床症状，减少癫痫的发作。

拉科酰胺是近年来经过美国食品药品管理局验证允许上时的第三代抗癫痫药物，由德国Schwarz BioSciences公司研发而成。拉科酰胺可以选择性促进钠离子通道慢性失活，以减缓癫痫病情的发展。William[6]等评价拉科酰胺治疗儿童难治性癫痫的疗效，结果显示17例（42.50%）患儿在治疗后癫痫发作次数减少>50%，其中6例患儿（15.00%）在最新的随访中无癫痫发作症状，表明拉科酰胺作为一种治疗儿童难治性癫痫的辅助治疗药物具有较好的整体疗效和耐受性。

潘岗[7]等评价类固醇激素治疗难治性癫痫的应用价值，认为类固醇激素在治疗一部分儿童难治性癫痫方面具有显著的疗效，如婴儿痉挛、LGS癫痫性脑病可以采用ACTH和糖皮质激素，LKS综合征采用糖皮质激素已经成为国内外的共识，Rasmussen脑炎可以采用类固醇激素免疫治疗替代功能性大脑半球切除术，免疫性脑炎由于常规抗癫痫药物治疗无效可以采用类固醇激素免疫治疗。类固醇激素可以有效改善癫痫患儿的预后，对部分儿童难治性癫痫具有良好的控制效果。

杨琳[8]等探讨儿童难治性癫痫抗癫痫药物治疗的策略，认为难治性癫痫通常需要多种药物联合治疗，因此，需要进一步了解各种抗癫痫药物的作用机制，根据患儿的具体病情和发作症状，制定合理的用药方案，同时需要注意用药剂量和速度，避免出现皮疹、肝损伤等不良反应，改善患儿的生活质量。

2 中药治疗

中医学在治疗癫痫方面积累了丰富的经验，中药在增强抗癫痫药物效果方面具有一定的作用，取得了一定的进展。

陈汉江[9]等总结马融教授治疗儿童难治性癫痫的经验，认为儿童难治性癫痫由于频繁发作。治療不当等导致迁延不愈、气阴两伤，治疗上采用甘淡养阴法，运用甘淡平和的中药纠正脾阴虚，使肝血充沛，阴阳互制。方药由百合、麦冬、山药、黄芪、炒麦芽、陈皮、清半夏、生地黄、全蝎、酸枣仁、远志、火麻仁、鹿茸组成。大便干燥加用芦荟，癫痫发作次数增多加用琥珀、朱砂。

李鸿涛[10]等总结余瀛鳌教授治疗难治性癫痫的经验，认为难治性癫痫病位在脑、肝、脾，病机为脾虚酿痰，肝气郁结而化阳上亢，挟痰上冲脑窍，脑络瘀阻，神机失用。治疗当泻实补虚，泻多于虚，调和阴阳，潜多于滋，采用癫痫促效方。方药由牡蛎、龙齿、白矾、郁金、苦杏仁、桃仁、胆南星、法半夏、丹参、鸡血藤组成。因脑部外伤致病者加用赤芍、白芍、土鳖虫、生蒲黄、红花、川芎、当归，抽搐甚者加用钩藤、僵蚕、地龙，痰浊较甚、头目不清、恶心呕吐者加用川贝母、浙贝母、竹茹、石菖蒲、远志、陈皮，心神受损、心悸不安者加用太子参、麦冬、五味子、炒酸枣仁。幻听、幻视者加用珍珠母。

何乾超[11]等探讨柴胡疏肝汤加浙贝母治疗难治性癫痫的疗效，结果显示采用柴胡疏肝汤加浙贝母的治疗组的生活质量总积分为（60.25±2.27）分显著高于采用常规治疗的对照组的（55.42±3.46）分。柴胡疏肝汤加用浙贝母兼顾疏肝和化痰，具有清热化痰、散结解毒的功效，可以避免患者对治疗药物的耐药性，提高疗效，改善患者的生活质量。方药由柴胡、陈皮、川芎、枳壳、芍药、香附、甘草、浙贝母组成。

牛学霞[12]探讨愈痫灵方加减辅助治疗难治性癫痫的临床疗效，结果显示，采用愈痫灵方加减辅助治疗的治疗组的治疗总有效率为83.64%显著高于单纯抗癫痫药物治疗的对照组的67.27%。愈痫灵方具有活血祛瘀、化痰通络、止痉定痫的功效，可以改善癫痫病灶局部的血液循环，恢复神经稳定性。方药由川芎、竹茹、石菖蒲、僵蚕、地龙、刺五加、红花、熊胆粉、黄芩、全蝎、蜈蚣组成。急性发作者加用远志、郁金、细辛、麝香，颅脑外伤损伤加用丹参、牡丹皮、葛根、鸡血藤、牛膝、香附，夜不能寐者加用酸枣仁、合欢皮、夜交藤、龙骨、牡蛎，久病脾虚盛者加用党参、黄芪、茯苓、白术、法半夏、薏苡仁，肝肾亏虚者加用何首乌、吴茱萸、女贞子、龟甲、紫河车、牛膝。

3 手术治疗

随着科学技术的发展和癫痫外科的进步，外科手术治疗小儿难治性癫痫成为目前唯一可以治愈药物难治性癫痫的方法。小儿难治性癫痫的外科手术方式主要包括局灶性致痫灶切除术、大脑半球切除术、姑息性手术、神经调控手术[13]。局灶性致痫灶切除术是最常用的手术术式，适用于局灶性癫痫，可以彻底切除致痫灶。大脑半球切除术主要针对病变广泛，累计整个大脑半球的患儿，手术创伤较大，具有一定的风险。姑息性手术旨在减少小儿难治性癫痫患者的发作次数和症状程度，主要针对局灶性致痫灶切除术和大脑半球切除术都无法进行的患儿。神经调控手术主要采用不同的刺激参数进行间断刺激，控制患儿癫痫的发作。

手术治疗小儿难治性癫痫的安全性方面，Roth[14]等认为手术治疗儿童难治性癫痫的常见并发症包括永久性轻度神经功能缺失、中枢神经系统感染、骨瓣感染、颅内出血、脑脊液漏、骨吸收、非感染性发热、伤口并发症等，手术治疗的安全性主要依赖于致痫灶的准确定位。

由于小儿难治性癫痫在癫痫中的特殊性，应当在术前对小儿难治性癫痫进行准确评估，针对不同小儿难治性癫痫的不同类型和症状，选择不同的手术治疗方案，才能保证患儿的生命安全和手术治疗的疗效[15]。选择适当的手术时机在确保安全的前提下提高手术效果，消除癫痫发作，保护神经和认知功能，改善患者的生活质量[16]。小儿难治性癫痫的手术治疗需要儿童神经内科、神经外科、神经影像学等多学科合作完成，如何加强合作、探索更有效的治疗方案是手术治疗小儿难治性癫痫的前行方向。

4 生酮饮食

生酮饮食主要针对不能采用手术切除的小儿癫痫性脑病，以高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的特殊饮食进行干预治疗。常用的生酮饮食方案采用脂肪、蛋白质加碳水化合物之和的比例为3∶1或4∶1。由神经内科医师和营养师对患儿进行评估，向患儿家长讲解注意事项和操作方法，制定生酮饮食方案，并根据患者病情的变化对生酮饮食方案进行及时的调整，保证治疗效果。国外学者也提出了一些新的饮食方案，值得进一步研究和探讨。

朱登纳[17]等评价生酮饮食添加治疗而儿童难治性癫痫的疗效，结果显示生酮饮食添加治疗的患儿3、6、12个与的有效率分别为69.00%、54.80%、40.50%，完全控制发作率分别为21.40%、26.20%、26.20%，表明生酮饮食添加治疗可以不成程度的改善小儿难治性癫痫患儿的神经行为发育。

李保敏[15]等观察生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的临床疗效，结果显示生酮饮食1 w、1个月、3个月的总有效率分别为52.00%、68.00%、71.00%。生酮饮食对小儿难治性癫痫患儿的中枢神经系统和皮层神经元有正面影响，可以治疗某些癫痫性电持续状态，改善患儿的脑功能。

Sharmap等认为改良Atkins饮食方案可以取代传统生酮饮食，成为治疗儿童难治性癫痫的饮食方案。改良Atkins饮食方案在有效控制儿童难治性癫痫的同时，不再对蛋白质摄入量和每日热量进行限制（允许含有60%的脂肪，30%的蛋白质，10%的碳水化合物），可以有效避免生酮饮食带来的低蛋白血症、生长障碍等问题。

5 总结

目前小儿难治性癫痫的治疗方法主要包括药物治疗、中医药、手术治疗、生酮饮食等。拉莫三嗪、丙戊酸钠、伊来西胺、左乙拉西坦等新型抗癫痫药物在治疗小儿难治性癫痫均有一定的疗效，且耐受性较好，根据药物作用机制和患儿癫痫类型制定用药方案，控制药物的用法用量，保证药物疗效的同时减少不良发应的发生。中药在增强抗癫痫药物效果方面具有一定的作用。手术治疗应当进一步加强多学科合作，进行多中心交流和风险评估，制定安全有效的手术治疗方案。生酮饮食方案可以增强抗癫痫药物的疗效，但其治疗机制尚不明确，需要进行深入的研究病对方案进行改进。

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编辑/杨倩