新型环糊精衍生物的制备及应用

张来新，陈 琦



新型环糊精衍生物的制备及应用

张来新，陈 琦

（宝鸡文理学院 化学化工学院，陕西 宝鸡 721013）

简要介绍了环糊精化学的产生、发展、性能、应用及结构特征。详细介绍了：新型环糊精衍生物的制备及在医药学中的应用；环糊精超分子作用力的自愈合杂化功能材料的制备及应用；环糊精自组装及主客体识别在分析分离科学中的应用。并对环糊精化学的发展进行了展望。

环糊精；自组装；应用

环糊精(CD)早在1891年由Vittiers首次从淀粉杆菌的淀粉消化液中发现，它们是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究较深入并具有重要应用价值的是6、7、8个葡萄糖单元的分子，它们可分为α–CD、β–CD、γ–CD型。光谱分析测定环糊精分子的每个葡萄糖单元都是椅式构象。各葡萄糖单元均以1,4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的苷键能自由旋转，故环糊精不是圆筒状结构，而是略呈锥形的圆柱形结构。由于略呈锥形的圆柱型结构具有空腔内的C-H键疏水基团和空腔外-OH亲水基团，故其具有“内疏水、外亲水”的特性，因而使其孔腔可包合各种客体物质，如有机分子、无机分子、配合物及惰性气体分子等，故它们可以通过非共价键的弱相互作用形成各种包合物，以此来改变客体分子的理化性质及生物学性质，使其不仅在工业、农业、化工、国防、医药、食品、染料、化妆品等领域彰显出广阔的应用前景，而且在21世纪的热点学科如生命科学、材料科学、能源科学、环境科学、信息科学、仿生学、纳米科学、分子机器、分子器件、酶模拟、分子识别、手性分离、药物载体等领域也凸显出重要的理论和应用价值。同时促进了自然科学中的经典领域如化学、生物化学、生物物理学等的蓬勃发展。即环糊精研究的发展促进了上述众多学科的形成和发展，它们之间相互促进，相得益彰。由于人们对环糊精化合物研究的不断深入和广泛，目前已形成为一门新兴的热门边缘学科—环糊精化学。

1 新型环糊精聚合物的制备及在医药学中的应用

1.1 环糊精聚合物基因转染载体的制备及在医药学上应用

基因治疗是在患者有缺陷的细胞或组织中引入可以编码蛋白质的遗传物质(如pDNA)而产生治疗效果的一种新方法。然而，安全、高效的将遗传物质准确的运送至目标细胞上是当今基因治疗在临床应用中的一大障碍。为此，昆明理工大学的吕品等人用一条长链分子，与多个经过修饰的低分子量聚乙烯亚胺偶联构筑成载体进行基因转染。即它们运用多个琥珀酸修饰的ε-聚赖氨酸偶联低分子量的聚乙烯亚胺-β-环糊精，从而构筑成一种新型聚合物。在分子识别研究的基础上，他们利用金刚烷叶酸、金刚烷聚乙二醇进行自组装以增加载体的靶向性和血清稳定性[1]。他们的研究结果表明，该载体能高效的进行基因转染，且细胞毒性明显低于高分子量的聚乙烯亚胺进行转染。通过 pH 值的改变可以实现该载体的自解组装以及降解功能。由于该载体拥有诸多优点，故使其可能在将来用于基因治疗中。此外，该载体的成功制备也为新型阳离子聚合物的合成提供了新思路[2]。

1.2 新型环糊精超分子聚合物的制备及在医药学上的应用

基因治疗是利用特定的遗传基因（DNA或 RNA)代替传统药物进行疾病治疗的一种新方法[3-5]。因此，寻找高效安全的基因载体已成为科学家研究的重点。为此，南开大学的石瑞娟等人运用超分子手段以全甲基咪唑阳离子取代的β-环糊精为主体和以金刚烷衍生物为客体，通过主-客体疏水作用构筑了一种超分子两亲分子组装体，该方法简便易行、易重复，主客体化合物的合成路线也是相当成熟，所构筑的纳米粒子带有正电性，因此可用作基因载体来运输基因，以达到基因治疗疾病的目的[6]。

1.3 环糊精超分子复合物双重环境刺激响应性在超分子药物载体中的应用

近年来，由于两亲性的刺激响应性聚合物在水中的自组装形态可以对pH、谷胱甘肽还原酶、蛋白、温度、光照以及超声等环境刺激做出响应，使其自身的物理结构或化学性质发生变化，故使得其在仿生、分离、催化、基因传递、生化传感器以及药物传递等领域有着潜在的应用前景，因而引起了人们的广泛关注[7-9]。为此，中国科学院成都生物研究所的康洋等人利用环糊精（CD）与客体分子的刺激响应性主客体识别包合原理及所选聚合物或小分子链上固有的刺激响应性能，构筑了一系列具有双重刺激响应性的超分子复合物。按照上述思路，他们成功得到了超分子嵌段聚合物聚乙二醇单甲醚与β-环糊精修饰的N-异丙基丙烯酰胺（mPEG-Fc/PNIPAM-β-CD）复合物。通过对体系温度和 H2O2浓度的调节，他们实现了胶束形态大小的可控转变。他们还通过对载药胶束的释放过程研究发现，药物的释放是一个可以调控的过程，并可以避免传统载药胶束存在的突释效应的缺陷。由于所选择的超分子复合物具有良好的生物相容性及生物可降解性，使得所制备的纳米胶束具有发展为一类新颖的药物载体的潜质[10]。该研究将在生命科学、仿生学、分析分离科学、催化科学、生物化学、生物物理、基因传递、生化传感器及医药学中得到应用。

1.4 新型高强度环糊精水凝胶的制备及应用

水凝胶作为一种功能高分子材料在药物载体、伤口敷料、生物传感器、组织工程支架等方面具有广泛的应用前景[11]。目前的研究热点主要有两个方面：一是构筑具有刺激响应型的智能水凝胶，二是提高水凝胶的机械性能，从而能拓宽其应用范围。为此，中国科学院成都生物研究所的陈娇龙等人以多功能嵌段共聚物与环糊精自组装纳米微球为交联点，制备了机械性能很好的高强度水凝胶。在聚乳酸纳米粒子（Pluronic F127）的两端修饰上可聚合的双键，再与环糊精（CD）在水中进行自组装形成空心微球[12]，微球表面的双键与 2-丙烯酸甲氧乙基酯聚合，得到了高强度水凝胶。空心微球中 CD 在 环氧丙烷（PPG） 链段上的堆积作用使得这一巨型交联点更强韧，因此获得了高强度水凝胶[13]。该研究将在医药学、材料科学、生物传感器及组织工程支架中得到应用。

1.5 新型环糊精-聚苯胺纳米粒子的构筑及在光热治疗中的应用

光热治疗是近年发展起来的继手术、放疗和化疗等手段后的一种新型肿瘤治疗方法[14-16]。其主要原理是将具有较高光热转换效率的光热试剂作用到肿瘤细胞上，进而采用穿透性强的近红外光照射使其产生热量以杀死肿瘤细胞。有机共轭聚合物材料以其低毒、生物兼容性好等优良特性在肿瘤光热治疗领域展现出了广阔的应用前景。为此，广西师范大学的王岩等人以乙二胺-β-环糊精(EDA-β-CD)和N-苯基甘氨酸(NGP)等为原料，制备得到了水溶性良好的环糊精修饰聚 N-苯基甘氨酸环糊精纳米粒子(PNGP-CD NPs)， 而光热性质测试显示他们制得的 PNGP-CD NPs 具有良好的光热转换性能。进一步体外细胞实验结果证实了他们的PNGP-CDNPs 不仅具有良好的生物低毒性，且可以有效实现对肿瘤细胞的光热杀灭作用[17]。

1.6 新型环糊精衍生物超分子纳米载药体系的构筑及应用

近几年来，对癌症的治疗一直是纳米材料领域的研究热点[18-20]。许多科学家都致力于寻找一种能够高效治疗癌症的新方法。其中，由于超分子纳米载药体系具有良好的刺激响应性，且具有合成简便以及良好的生物相容性，因此广泛用于构筑智能超分子纳米载药体系。为此，南开大学的吴娴静等人利用透明质酸修饰的金刚烷以及2-硝基苯酯修饰的环糊精，通过主客体作用构筑了一种具有靶向性以及光响应性的超分子纳米载药体系，该体系具有很好的光刺激响应性，在光照条件下可以实现对药物的可控释放[21]。从而实现了最佳且高效治疗癌症的新方法。该研究将在医药学、生命科学、生物化学、生物物理学及仿生学中得到应用。

2 环糊精超分子作用力的自愈合杂化功能材料的制备及应用

目前，研究开发具有更高安全性、更长使用寿命、不需要维护或者仅需要少量维护成本的新型材料已经成为材料学研究的巨大挑战。基于环糊精自组装的特性，中国科学院成都生物研究所的李帮经等人构筑了两类自愈合导电材料：即二茂铁的客体分子/β-环糊精的主体分子（PEI-Fc/Em-βCD）和聚甲基丙烯酸羟乙脂-单壁碳纳米管（PHEMA-SWCNT）复合材料。超分子材料 PEI-Fc/Em-βCD 具有良好的导电性能和机械性能，多次愈合后材料的机械自愈合和导电自愈合效率均超过90%。PHEMA-SWCNT表现出优异的弹性、机械性能和导电性能，并且在湿度传感和接近感应领域有潜在的应用价值，该材料可弯曲、折叠、扭曲，被彻底剪断后也能自行修复，且功能完好如初。基于他们构筑自愈合功能材料的理念，他们还分别制备了含有功能无机纳米粒子的自愈合涂料，结果表明所制备的自愈合涂料均具有良好的机械性能、功能性和自愈合性能[22]。该研究将在材料科学、航空航天、航海事业、工业、农业、及国防等领域得到应用。

3 环糊精自组装及主客体识别在分析分离科学中的应用

吸附分离技术作为一种低能耗的固相萃取技术，早已广泛应用于环保、化工、生物医药等诸多领域。寻找一种操作简单、省时快速以及高选择性的分离方式是吸附分离材料未来发展的重要方向。为此，四川大学的张晟等人利用温敏性的聚合物聚乙二醇-N异丙基丙烯酰胺（PEG-PNIPAm）与α-环糊精、磁性粒子自组装构筑了具有磁响应性、温度响应性和 pH 响应性的蛋白分离材料，该材料对溶霉素有强大的吸附分离效果，具有吸附量大、分离过程简便的特点；该材料为蛋白质的分离、纯化提供了新方法。他们还利用六位全改性后的环糊精与磁性粒子相互作用，制备了一种用于手性分离的磁性微球，该材料可以选择性分离药物中间体。该方法不仅选择性高，分离过程简单，还可多次循环使用，故在药物中间体的手性分离中有着潜在应用价值。其次，基于环糊精与碱金属离子可以发生配位作用，他们还构筑了一种新型的金属有机多孔框架材料，该多孔材料可以特异性的吸附甲醛，且具有快速、高效的吸附效果， 其表现出比普通活性炭高2个数量级吸附能力。该材料有望在室内空气净化领域产生举足轻重的作用[23]。该研究将在分析分离科学、环境科学、医药学、超分子化学及主客体化学的研究中得到应用。

4 结束语

综上所述，由于植根深远的环糊精化学研究的蓬勃发展，使得其应用无处不有。但其基础理论研究还有待于进一步完善，其作为第二代超分子大环主体化合物的应用还有待于进一步开发。我国今后研究的重点应朝着如下几个方面发展：(1)研究如何更多的应用于农业生产、国防建设、地质勘察、航空航天等领域；(2)研究环糊精及其衍生物对反应系统的控制和影响、在分子识别、分子机器、分子器件等领域的应用；(3)研究环糊精在使用过程中的回收问题；(4)研究如何更好地完成大规模工业化生产、变进口为出口的问题。总而言之，随着人们对环糊精化学研究的不断深入，环糊精化学这朵灿烂之花将为然人类的文明进步、可持续发展、造福人类结出更丰硕的成果。

［1］Liao R, Yi S, Liu M, et al. Folic-Acid-Targeted Self-Assembling Supramolecular Carrier for Gene Delivery[J]. ChemBioChem, 2015, 16(11):1622-1628

［2］吕品,杨波.基于β–环糊精、ε-聚赖氨酸、聚乙烯亚胺基因转染载体的制备与性能研究[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集,中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:363-364.

［3］Zhao D, Chen Y, Liu Y. Comparative studies on molecular induced aggregation of hepta-imidazoliumyl-β-cyclodextrin towards anionic surfactants[J]. Chin. Chem. Lett., 2015, 26(7): 829-833.

［4］ Hu P, Chen Y, Liu Y. Cyclodextrin-based switchable DNA condenser[J]. Chem. Commun., 2015, 51(54): 10839-10842.

［5］ X. X. Liu, J. H. Zhou, K. Sengupta, et al.[j].Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53:11822-11827.

［6］石瑞娟,陈湧,刘育.一种基于超分子作用的选择性凝聚DNA/siRNA的载体[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集,中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:248-249.

［7］ Kang Y, Ma Y, Zhang S, et al. Dual-Stimuli-Responsive Nanoassemblies as Tunable Releasing Carriers[J]. ACS Macro Lett., 2015, 4(5): 543-547.

［8］Kang Y, Guo K, Li B J, Zhang S. Nanoassemblies driven by cyclodextrin-based inclusion complexation[J]. Chem. Commun., 2014, 50(76): 11083-11092.

［9］Loh X J. Supramolecular host–guest polymeric materials for biomedical applications[J]. Mater. Horiz., 2014, 1(2): 185-195.

［10］ 康泽,张晟,李帮经.具有双重环境刺激响应的超分子药物载体的研究[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集,中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:187-188.

［11］Sun Y, Gao G, Du G, et al. Super Tough, Ultrastretchable, and Thermoresponsive Hydrogels with Functionalized Triblock Copolymer Micelles as Macro-Cross-Linkers[J]. ACS Macro lett., 2014, 3(5): 496-500.

［12］Qin J, Meng X, Li B, et al. Self-assembly of β-cyclodextrin and pluronic into hollow nanospheres in aqueous solution[J]. J. Colloid Interface Sci., 2010, 350(2): 447-452.

［13］陈娇龙,郭坤,李帮经,等.纳米球交联的高强度水凝胶[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集,中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:218-219.

［14］J. Yang J, Choi J, Bang D, et al. Convertible Organic Nanoparticles for Near-Infrared Photothermal Ablation of Cancer Cells[J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50(2): 441-444.

［15］Elsabahy M, Wooley K L. Design of polymeric nanoparticles for biomedical delivery applications[J]. Chem. Soc. Rev. 2012, 41(7): 2545-2561.

［16］ Zhou J, Lu Z, Zhu X, et al. NIR photothermal therapy using polyaniline nanoparticles[J]. Biomaterials, 2013, 34(37): 9584-9592.

［17］王岩,蕫配,梁小华,等.环糊精-聚苯胺纳米粒子构筑及其光热治疗的研究[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集, 中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:197-198.

［18］Yan B, Boyer J C, Branda N R, Zhao Y. Near-Infrared Light-Triggered Dissociation of Block Copolymer Micelles Using Upconverting Nanoparticles[J]. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133(49):19714–19717.

［19］Yesilyurt V, Ramireddy R, Thayumanavan S. Photoregulated Release of Noncovalent Guests from Dendritic Amphiphilic Nanocontainers[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50(13): 3038 –3042.

［20］Hu X, Tian J, Liu T, et al. Photo-Triggered Release of Caged Camptothecin Prodrugs from Dually Responsive Shell Cross-Linked Micelles [J]. Macromolecules 2013, 46(15):6243−6256.

［21］吴娴静,张瀛溟,王丽华,等.构筑具有靶向性以及光响应性的超分子纳米载药体系[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集,中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:187-188.

［22］李帮经,康泽,郭坤,等.基于环糊精超分子作用力的自愈合杂化功能材料[C].全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集, 中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学,2016-08:65-66.

［23］张晟, 汪露, 骆玲, 等. 基于环糊精主客体识别的新型吸附分离材料研究[C]. 全国第十八届大环化学暨第十届超分子化学学术讨论会论文集, 中国化学会，湖南长沙:湖南师范大学, 2016-08: 53-54.37-40．

Preparation and Application of New Cyclodextrin Derivatives

,

(Chemistry & Chemical Engineering Department, Baoji University of Arts and Sciences, Shaanxi Baoji 721013, China)

The generation, development and application of cyclodextrin chemistry were introduced. Preparation of new cyclodextrin derivatives and their application in medicine field were discussed as well as preparation and application of self-healing hybrid functional materials with cyclodextrin supramolecular forces, application of self-assembly and host-guest recognition of cyclodextrins in analytical separation science. Future development trend of cyclodextrin chemistry was prospected in the end.

Cyclodextrin;Self-assembly;Application

TQ463.3 Ｏ621

A

1671-0460（2017）08-1626-03

陕西省重点实验室科研计划项目（2010JS067）；陕西省教育厅自然科学基金资助课题(04JK147)；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题(zk12014)

2016-12-26

张来新（1955- ），男，陕西周至人，宝鸡文理学院化学化工学院教授，硕士研究生导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。E-mail: zhanglx1215@sina.com，电话：0917-3364129。