孕激素阻断LH峰用于促排卵的方案应用进展

郭丽娜，晏红伟

(河北医科大学第四医院生殖医学科，石家庄 050011)

孕激素阻断LH峰用于促排卵的方案应用进展

郭丽娜*，晏红伟

(河北医科大学第四医院生殖医学科，石家庄 050011)

随着卵泡发育基础内分泌理论的深入研究，以及胚胎玻璃化冷冻和冻融胚胎移植(FET)技术的不断完善，近年来控制性卵巢刺激(COS)方案呈现许多新进展，越来越趋向于简单化、多样化、个体化。孕激素阻断LH峰用于促排卵的方案简称孕激素阻断方案，是利用内源或外源性孕激素阻断LH峰，结合促排卵药物进行卵巢刺激的一种促排卵策略，包括黄体期促排卵(LPS)、卵泡期联合黄体期双重刺激(duostim)，卵泡期高孕酮状态下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。本文对孕激素阻断方案发展历史，作用机制，临床应用及适用人群等方面进行综述。

卵巢刺激； 黄体期促排卵； 双重刺激； 高孕酮状态下促排卵； 孕激素阻断方案

With the development of the basic theory of folliculogenesis and the improvement of embryo vitrification and frozen-thawed embryo transfer(FET)technology，the controlled ovarian stimulation(COS)protocols present many new progresses in recent years，which is becoming more and more simple，diversified and individualized.Progesterone block LH surge in ovarian stimulation，i.e.progesterone block protocol，is a strategy by using endogenous or exogenous progesterone to block LH surge，which is combined with stimulating ovary by using drugs，including luteal phase stimulation(LPS)，follicular phase and luteal phase dual stimulation(duostim)，progestin primed ovarian stimulation(PPOS)，as well as other protocol according to this mechanism.In this paper，the history，the mechanism，clinical application and suitable people in these measures are reviewed.

Keywords： Ovarian stimulation； Luteal phase stimulation； Double stimulation； Progestin primed ovarian stimulation； Progesterone block protocol

(JReprodMed2017，26(10)：1057-1061)

控制性卵巢刺激(COS)是IVF-ET治疗的关键步骤，近几年随着卵泡发育基础内分泌理论的深入研究[1]，胚胎玻璃化冷冻及冻融胚胎移植(FET)技术的不断发展和完善[2]，COS方案获得许多新进展，越来越趋向于简单化、多样化、个体化。

孕激素阻断LH峰用于促排卵的方案简称孕激素阻断方案[3]，是近几年发展起来的一种新的促排卵策略，它是利用内源性或外源性孕激素阻断LH峰进行卵巢刺激，包括黄体期促排卵(LPS)、卵泡期结合黄体期双重刺激(duostim)、卵泡期高孕酮状态下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。目前初步研究显示，无论内源性或外源性孕激素均可有效阻断LH峰，达到理想的获卵数、胚胎质量及FET妊娠结局，但此方案是对我们常规促排卵理念的挑战，其安全性及适用人群也存在一些争议。本文从孕激素阻断方案发展历史、作用机制、临床应用及适用人群等方面进行综述。

一、孕激素阻断方案发展历史

1997年一篇文章报道孕激素避孕环不影响供卵妇女促排卵，不影响获卵数、卵母细胞及胚胎质量[4]，提示在高孕激素环境下卵泡也能生长。LPS最早用于时间紧迫需要生育力保存的癌症患者，初步的研究证明黄体期获取卵母细胞和胚胎是可行的[5-6]。Kuang等[7]报道1例40岁，原发不孕10年的患者，偶然进入黄体期后继续促排卵，取卵获得胚胎，后经FET治疗成功妊娠，双胎分娩，这是LPS方案用于非肿瘤患者促排卵获得成功的首次报道，之后其团队证实LPS方案在正常反应人群亦可得到理想的妊娠结局[8]。在LPS的基础上，Kuang等[9]开创了卵泡期联合黄体期的双重刺激方案，被国际上称为“上海方案”。这些方案是利用内源性孕激素来阻断LH峰。2015年Kuang等[10]首先报道利用外源性孕激素阻断LH峰，即PPOS方案，之后关于孕激素阻断方案的报道逐渐增多，得到国内外学者的关注和重视，2017年Massin[3]对这一方案进行综述，并提出了孕激素阻断方案是IVF卵巢刺激中应用内源性或外源性孕激素阻断LH峰的一种新的促排卵策略。但我们对这个方案的认识和应用刚刚开始，还需要临床更多、深层次的研究和实践。

二、孕激素阻断方案作用机制

1.孕激素阻断LH峰的神经内分泌机制：孕激素对下丘脑/垂体的作用主要为负反馈[11]，即孕激素可降低下丘脑GnRH的脉冲频率，减少垂体合成和分泌FSH、LH，黄体期及避孕药物中的孕激素均发挥负反馈作用。排卵前小剂量孕激素可以加速雌激素诱导的正反馈作用称为孕激素的辅助正反馈作用[12]。在LPS过程中，即使多卵泡发育，雌激素明显升高，持续一定时间也不会诱发正反馈，LH仍处于低水平，无LH峰出现，原因可能与孕激素阻断LH峰有关，但孕激素的具体作用机制目前并不明确，推测与孕激素另一种作用机制有关，Dierschke等[13]称之为孕激素的抗正反馈机制，其在对恒河猴的研究中发现，单给予雌激素可以诱发LH峰，但给予雌激素同时加用孕激素就可以阻断雌激素诱导的LH峰，在黄体期高孕酮水平下给予雌激素也不会产生LH峰，认为高孕激素阻断雌激素诱发LH峰的作用为孕激素的抗正反馈作用，且这种作用与孕激素剂量及使用时间、雌激素正反馈信号时期及下丘脑GnRH神经内分泌系统相互作用有关。在进一步对下丘脑破坏、用外源性GnRH泵替代下丘脑功能的恒河猴的研究中发现，孕激素抗正反馈作用部位在下丘脑[14]。Richter等[15]对母羊的研究证明，孕激素阻断排卵前GnRH/LH峰是通过直接抑制下丘脑视前区(POA)、内侧隔和弓状核的雌激素反应细胞活性实现的。目前我们对孕激素抗正反馈机制了解尚少，孕激素阻断LH峰是否是通过抗正反馈机制，及其神经内分泌通路也有待进一步研究。

2.高孕激素状态下卵泡发育的生理机制：新近“卵泡波”学说提出卵泡募集发育呈现“群”或“波”特征，即在月经周期中，一定间隔时间内，出现一群直径2～5 mm窦卵泡同步化生长发育。超声证实，大量健康妇女的排卵间期(IOI，即2次排卵之间的时间)可监测到由4～14个≥4～5 mm卵泡组成的卵泡波，68%的妇女在IOI间期监测到2个卵泡募集波，32%的妇女监测到3个卵泡波。有2个卵泡波的妇女，第1次非排卵波出现在黄体期早期，接着在早卵泡期出现第2个排卵波；有3个卵泡波的妇女，第1个非排卵波出现在早黄体期，第2个非排卵波出现在中、晚黄体期，第3个排卵波出现在早、中卵泡期[16]。一般1个周期中只有1个排卵波，其它为非排卵波。目前在进行卵巢刺激治疗的妇女中也可以监测到卵泡波，黄体期存在卵泡波是黄体期促排的基础。正常情况下，黄体产生的高雌、孕激素反馈抑制垂体FSH、LH分泌，黄体期的卵泡波不会发生排卵，但如果在黄体期使用外源性促性腺激素，提高循环血液中FSH水平，会使这一批卵泡波得以继续生长发育成熟，继而获取卵母细胞，这也是黄体期促排卵的机制。高龄及卵巢储备下降(DOR)的患者，下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴生理调节功能的精确度下降，黄体期可能出现异常FSH升高，导致额外排卵，因此高龄及DOR患者可能更适合LPS方案[17]。

三、不同孕激素阻断方案的临床应用

1.LPS：排卵或非降调节方案取卵后1～3 d，如果卵巢内还有直径<8 mm的窦卵泡，每日应用来曲唑2.5 mg+尿促性素(HMG)225 U进行促排卵，根据B超监测卵泡大小和性激素水平，7～8 d调整药物剂量，卵巢刺激12 d，如卵泡直径<14 mm则加用安宫黄体酮(MPA)10 mg/d，以避免月经来潮时取卵。3个卵泡直径达18 mm或1个主导卵泡直径达20 mm时给予GnRH激动剂(GnRH-a)0.1 mg扳机，扳机日和次日口服布洛芬600 mg延缓排卵，扳机后32～36 h取卵[18]。

LPS可用于卵巢正常反应人群。Kuang等[8]认为黄体产生的雌孕激素足以反馈抑制垂体，不需使用激动剂或拮抗剂，他们在黄体期使用来曲唑增加垂体的敏感性及用HMG促排卵，获得满意的临床妊娠结局，平均获卵数13.1枚，平均高质量胚胎4.8枚，无LH峰及中重度的卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生，FET临床妊娠率达55.46%。同一团队一项大规模回顾性队列研究发现，每个取卵周期成熟卵母细胞数及高质量胚胎数，LPS方案优于微刺激和短方案，LPS方案FET周期临床妊娠率、种植率、活产率与微刺激方案无差异，但高于短方案，但LPS方案促性腺激素(Gn)总量也是最高的[19]。

LPS方案在卵巢低反应(POR)患者中应用更为广泛。Li等[20]回顾性研究发现，LPS与克罗米芬(CC)+HMG的卵泡期微刺激方案比较，LPS有更多的获卵数、高质量胚胎数及较低的周期取消率，临床妊娠率和活产率比较无差别。Wei等[21]进行LPS方案与拮抗剂方案比较的回顾性研究，两种方案获卵数和胚胎数无差异，但LPS方案临床妊娠率高于拮抗剂方案。

LPS在高反应患者中的研究较少。杨青萍等[22]对3例多囊卵巢综合症(PCOS)患者采用微刺激或拮抗剂方案促排卵，在单一卵泡发育或提前排卵后，继续黄体期促排卵，避免了取消周期，获得卵母细胞、优质胚胎的同时，降低了OHSS的发生率。

2.双重刺激方案(又称为二次刺激方案)：即联合卵泡期与黄体期促排卵。在早卵泡期使用CC/来曲唑结合Gn促排卵，卵泡成熟使用GnRH-a扳机后第1次取卵，如有胚胎全胚冷冻。取卵后，如符合黄体期促排条件再开始LPS，GnRH-a+HCG扳机后第2次取卵[23]。

双重刺激方案主要用于POR患者，这些患者在一个月经周期，经双重刺激可得到更多获卵机会，对生育时间紧张的POR患者和需进行生育力保存的肿瘤患者都是非常有益的选择[24]。Kuang等[9]研究发现黄体期平均获卵数为(3.5±3.2)个，高于卵泡期的(1.7±1.0)个，68.4%(26/38)的患者从双刺激中得到1～6个胚胎冷冻，21例患者行23个FET周期，13例妊娠。Ubaldi等[25]提出POR患者黄体期获得囊胚整倍体率为44.8%，与卵泡期的46.9%相似，提示通过双重刺激，患者获得了更多可供移植的整倍体胚胎。唐奕等[26]对77例POR患者行双刺激取卵，黄体期促排卵回收卵母细胞数、冷冻胚胎数均显著多于卵泡期，获得较好的临床妊娠率。

多个研究认为黄体期促排卵的获卵数及胚胎质量优于卵泡期[27-28]，这与前一周期的FSH刺激会对后面黄体期的窦卵泡发育有潜在的促进作用有关[23]。2016年1篇关于LPS的meta分析认为，黄体期促排卵相对于卵泡期促排卵，需要更长的促排时间(1.1 d)，增加Gn用量817 U，但并无统计学差异和临床意义，LPS不影响卵母细胞数量和质量，成熟卵母细胞数和受精率较高，FET妊娠率无统计学差异[29]。

3.PPOS：月经第2～3天开始应用MPA或其它孕激素+HMG 150～225 U，监测卵泡发育，卵泡成熟使用GnRH-a+HCG扳机后取卵[10]。

PPOS方案适用于多种卵巢反应人群。在卵巢正常反应人群中，Kuang等[10]开展前瞻性随机对照研究，MPA方案较短方案Gn时间增加1 d，HMG增加400 U，所获成熟卵母细胞数(9.9 vs.9.0个)，冷冻胚胎数多于短方案(4.3 vs.3.7枚)，但均无统计学差异。种植率、临床妊娠率、流产率、新生儿出生体重，畸形率两组无统计学差异。卵泡早期开始使用MPA可以阻断早发LH峰[30]，为了避免使用MPA后LH过低，MPA联合CC及Gn的方案同样可以有效阻断早发LH峰，获得有发育潜能的胚胎[31]。PPOS方案中HMG与u-FSH有相同的效果，但HMG费用低6倍，需个体化用药[32]。

Kuang等在2015年欧洲生殖医学年会(ESHRE)上提出POR患者中MPA方案较之自然周期，可以完全阻断LH峰，成熟卵母细胞数、冷冻胚胎数均明显增高。刘尧芳等[33]指出在POR患者中MPA方案与超短方案的获卵数、FET种植率、临床妊娠率比较无统计学差异。

PCOS患者行PPOS方案促排卵过程中LH呈下降趋势，扳机日LH水平波动于0.08～12.33 U/L之间[34]。Wang等[35]发现PPOS方案与短方案比较，其获卵数、继续妊娠率无统计学差别，Gn剂量增高，无OHSS发生。但该研究的缺憾是短方案不是PCOS的主要治疗方案，目前还无PPOS与其他方案的对照研究。

Dong等[36]的随机对照研究比较4 mg与10 mg MPA在PPOS方案中的应用，认为4 mg MPA就足以有效阻断LH峰，且不影响获卵数和妊娠结局。为了排除人工合成MPA对卵母细胞和妊娠的影响，有文献报道在正常反应人群使用天然微粒化黄体酮(安琪坦100 mg口服，2次/d)也可以达到有效阻断LH峰的效果[37-38]。目前还没有其它天然孕激素用于PPOS的报道。

4.其它高孕激素模式下促排卵：孕激素避孕环可以治疗子宫腺肌症，放置环的同时可以促排卵取卵，对腺肌症患者或许是有益尝试。

四、孕激素阻断方案的适用人群

卵母细胞捐赠和需要生育力保存的患者似乎是目前孕激素阻断方案最适宜的治疗人群，因为她们均不需新鲜移植，此方案可更短时间内达到治疗目的，且所获卵母细胞的数量质量、FET妊娠率与传统方案相同。一些卵巢正常反应不需新鲜移植或者既往常规促排卵结局不良的患者也可以选择此方案[39]，但孕激素阻断方案还不能代替传统方案推广到一般IVF人群。在低反应人群中，孕激素阻断方案是否更优于传统方案，目前也无明确结论，由于低反应人群异型性很高，更需要灵活和个体化的促排方案，因此孕激素阻断方案在这一人群中有很大应用潜力，特别是双刺激方案，可在1个月经周期，获得更多的整倍体胚胎，缩短治疗时间，提高治疗效率。在高反应人群中，孕激素阻断方案可以使用激动剂扳机及全胚冷冻有效减少或完全避免OHSS发生，是其应用的一大优势，但其是否适用于PCOS患者还有待研究。对孕激素阻断方案适用人群的选择，需要根据方案和患者的特点进行个体化判断，以达到最大获益。

五、总结与展望

孕激素阻断方案最大的优势是解除了月经周期对促排卵的限制，是对卵巢周期更加灵活的运用，患者可以随时进入周期，孕激素可以口服、使用便捷、价格便宜，患者耐受性好。但其最大限制是不能新鲜周期移植，必须全胚冷冻，因此对胚胎冷冻复苏技术要求较高，并且可能增加Gn剂量。今后仍需大量基础研究和临床实践来验证其有效性和安全性，如：机制方面的基础研究；高孕激素水平对早期卵泡发育安全性研究；大样本前瞻性随机对照研究；医疗经济学数据来验证孕激素状态下促排卵后全胚冷冻及后续冻融复苏移植在整体治疗时间和医疗费用上的优势；产科和新生儿结局及出生后代的远期随访研究。希望这一卵巢刺激方案能得到不断完善和优化，更好地应用于临床治疗。

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[编辑：肖晓辉]

ResearchprogressofprogesteroneblockLHsurgeinovarianstimulation

GUOLi-na*，YANHong-wei

DepartmentofReproductiveMedicine，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.020

2017-03-31；

2017-05-10

郭丽娜，女，河北栾城人，硕士，副主任医师，生殖医学专业.(*

，Email：sjzguolina@163.com)