口腔速溶膜剂的制备研究

陈京

摘 要： 口腔速溶膜剂（oral fast dissolving films，OFDF）是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，表现出的许多优点引起广泛的关注，许多制药公司都将快速溶解技术作为一个研究重点。本文主要介绍口腔速溶膜的特点及优势、缺点、处方组成、制备方法、包装、质量评价、开发及应用现状。由于口腔速溶膜剂独特的剂型优势，具有良好的应用前景，它作为一种可以替代口腔崩解片的新剂型，许多大公司对此产生浓厚的兴趣，将某些药物进行剂型转换来延长专利期是目前研究的热点。

关键词：口腔速溶膜剂 处方组成 制备方法 包装 质量评价 开发及应用现状

中图分类号：R78 文献标识码：A 文章编号：1003-9082（2017）02-0272-02

膜剂（films）是一种将药物溶解或均匀分散于成膜材料中或包裹于成膜材料隔室内，加工成型的单层、多层（复合层）、夹心层的膜剂，从应用部位可分为口腔膜、眼用膜、鼻腔用膜、宫颈及阴道用膜、植入膜剂和经皮给药型膜剂（用作皮肤和黏膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖）等。

口腔黏膜给药系统分类口腔黏膜给药系统一般可分为：（1）舌下黏膜制剂，药物通过舌下黏膜进入体循环；（2）口腔颊黏膜制剂，药物通过颊黏膜进入体循环；（3）局部使用制剂，药物达到黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。由于舌下黏膜较口腔颊黏膜通透性好，吸收迅速，故舌下给药制剂大多为一些迅速起效的制剂，而颊部黏膜更适于缓、控释药物的设计[1]。本文主要探讨口腔速溶膜剂。

一、口腔速溶膜剂的特点及优势

无需饮水，使用方便。一般产品被设计成一张邮票的尺寸，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下；快速给药，迅速起效；与鼻腔黏膜途径相比，口腔黏膜途径不易造成黏膜损害，其修复功能强；口腔黏膜给药可以根据组织通透情况进行局部调整，便于紧急清除；药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性和强度较好。

二、口腔速溶膜剂的缺点

口腔可吸收黏膜的空间有限，一般口腔膜剂体积较小，其载药量不大（一般30～60mg），只能选择一些高活性的药物；需要对主药进行掩味，药物的味觉刺激影响该途径的依从性；不自主的唾液分泌以及吞咽影响口腔黏膜途径的效能；不是所有的物质都能通过口腔黏膜，其吸收受脂溶性、解离度、分子质量等的影响；在一定条件下需要使用吸收促进剂；在成膜过程中材料加热或者溶剂蒸发易出现发泡现象，在切割过程中易产生脱落现象，在裁剪过程中易出现破裂现象；膜剂薄、轻、小，易吸潮，因而对包装的要求较高，既要使用方便，又应能保证药品的质量，而国内目前的包装形式使用不便、不美观。

三、膜剂的处方组成

膜剂一般组成：

主药 0～70%（W/W） 成膜材料 30%～70%

增塑剂 0～20%

表面活性剂 1%～2%

填充剂 0～20%

着色剂 0～2%（W/W）

脱模剂 适量

1.药物活性成分

口腔速溶膜是一个大小为5-20cm2含有药物活性成分的薄片，每片膜剂载药量可达到15mg。口腔膜剂体积较小，决定了其载药量不大，一般药物活性成分占整个制剂的5%～30%。活性成分需要与其他辅料溶解混匀或粉碎后分散均匀，进而制备成膜剂。对于口感较苦的药物，需先通过添加甜味剂或包合等掩味步骤后，再与其他成分混匀后进行制备。

2.成膜材料

成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用药部位，实现药物的释放。理想的成膜材料应具有下列条件：①生理惰性，无毒、无刺激、无不适臭味；②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定；③成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔嫩性；④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，或能逐渐降解；⑤來源丰富、价格便宜。

3.增塑剂

为了增加膜的韧性、降低脆性，某些制剂处方中需添加增塑剂。增塑剂的选择需根据其与成膜材料的相容性和膜剂的制备方法来考虑。常用的增塑剂有：甘油、山梨醇、丙烯醇、低分子量聚乙二醇、邻苯二甲酸盐类衍生物例如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯和蓖麻油。通常，增塑剂的用量≤20%即可有效防止膜干燥后出现开裂、起皱等现象。

4.着色剂

常用的着色剂是一些色素类物质例如二氧化钛，FD&C染料，着色剂用量都比较少，一般小于1%。

5.稳定剂和增稠剂

大多数口腔膜剂在制备时都需先将药物活性成分和辅料配制成溶液或混悬液。为了使药物活性成分溶解或混悬后保持均匀，需加入稳定剂或增稠剂。常用的稳定剂和增稠剂有西黄蓍胶、果胶、豆角胶、纤维素衍生物等，一般用量≤5%。

四、膜剂的制备方法

目前生产上最常用的膜剂制备方法有溶剂浇铸法、热熔挤压法。

1.溶剂浇铸法

溶剂浇铸法（solvent casting）是将成膜材料完全溶于有机溶剂、纯水或有机溶剂与水的混合物中，制成均匀的黏稠液体，此处有机溶剂能增强药物的溶解并缩短干燥时间；在高速搅拌机作用下将包括药物在内的其他成分溶于少量含水溶剂中，再加至上述黏稠液体中形成匀质黏稠液，浆液以能流动为宜，不能太稀薄，以减少制膜时厚薄不均的现象，并减少干燥时间。形成的浆液涂布在浇铸模上，通过调整膜的厚度来确定剂量，放入气流干燥箱干燥，大量生产可用涂膜机（流延机）涂膜。将干燥后的膜剂切割成所需的形状和大小，进行分装。市场上常见的规格为2cm×2cm和3cm×2cm。

溶剂浇铸法是目前生产口腔速溶膜剂最常用的方法，然而也有一些缺点，如干燥步骤是个耗能过程、最后得到的产品中会残留有机溶剂、原料药的不稳定性及不良味道都可能影响成品的质量。Gutierrez-Rocca等。研究表明由溶剂浇铸法生产的膜剂在储藏期间会变脆，膜剂中残留的溶剂随着时间推移会蒸发损失，最终导致膜剂伸长率下降。

2.热熔挤压法

热熔挤压法（hot-melt extrusion）在生产过程中不需要使用溶剂，主要通过单螺杆或双螺杆挤出机来制备膜剂，将药物与高分子聚合物成膜材料及其他辅料从漏斗加入进料区，送入热熔区后逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出，浇入选定形状的模具，冷却后即形成膜剂。

热熔挤出有柱塞挤出和螺旋挤出两种方式。柱塞挤出系将原料加热软化后，通过柱塞或活塞加压于模具中，成型。柱塞的压力适中、重现性好，挤出物大小均一，适用于贵重药物的挤压。但由于原料在挤出过程中，表面及内部的温度不均，挤出物不易均匀。而螺旋挤出可通过剪切作用具以及冷却、分切、包装设备。螺旋挤出机分为单螺杆、双螺杆和多，将原料充分混匀。螺旋挤出机一般由三部分组成：原料运输、混匀系统，成型模螺杆3种机型，前两种在制剂领域中应用较多。

热熔挤压成膜工艺的优点：①工艺中不使用液体溶剂，不需要干燥过程；②工艺步骤简单，与高剪切工艺相比，耗费的能源更少，具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点；③不受药物压缩性能的影响；④能使难溶性药物达到良好的分散；⑤制备中可强力混合和搅拌，细颗粒能更均匀分散；⑥制备的膜剂具有理想的伸展率、抗张强度和杨氏模量；⑦工艺可按比例放大；⑧操作参数好控制。然而，热熔挤压法中的熔化过程可能会对原料药的稳定性、味觉、高聚物的稳定性等产生影响。在热熔挤压工艺要求活性药物需耐高温，对温度敏感的药物不能使用该工艺。

五、结语与展望

在医药行业迅速发展的今天，越来越多的企业认识到，要想在竞争日益激烈的市场上占有一席之地，就必须重视技术研发，与时间长、投入大、风险大的新分子实体研发相比，新剂型的研发无疑为一条更经济更理想的道路。药物剂型的创新是医药行业发展一个很重要的部分，可通过开发新剂型来提高生物利用度、降低不良反應及生产成本。

口腔速溶膜剂于20世纪70年代末出现，经过发展，从刚开始单纯的口腔保健类产品逐步发展扩大到保健品、个人护理产品及药物等领域，并因具有其他剂型所没有的优点而引起广泛的兴趣和关注，正成为一种越来越重要的膜剂型给药系统，尤其适用于吞咽困难的患者和首关效应较严重的药物。虽然现在市场上口服给药还是以片剂为主，但与传统的片剂、胶囊剂、颗粒剂等相比，因其可以在口腔中迅速溶解，服用时无需饮水，具有迅速起效、生物利用度高、携带及使用方便的显著优势。同时，因其体积小、口感良好，尤其适用于目前国内急缺的儿童制剂品种，可轻松解决广大儿童患者的用药难题，提高儿童及老人患者的顺应性，因此许多制药公司将他们已有的液体制剂、胶囊剂、片剂和口腔崩解片产品转为口腔速溶膜剂，达到延长产品生命周期。

随着口腔速溶膜剂各项研究的深入和发展，未来其应用范围和市场空间必将更加广泛。同时随着这类产品在欧洲及亚洲的推广，相信这一剂型在药品、保健品以及药妆品方面均具有一定的商业潜力。

参考文献

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