吡拉西坦合成方法及晶型的控制研究

王 凡，刘宇浩

（东北制药集团股份有限公司，辽宁沈阳 110026）

吡拉西坦合成方法及晶型的控制研究

王 凡，刘宇浩

（东北制药集团股份有限公司，辽宁沈阳 110026）

通过改进吡拉西坦的生产合成工艺，控制晶型，实现粒度料可控生产。选用高纯度的中间体反应物浓度，优选溶媒及配比，最终确定在异丙醇溶媒条件下，得到吡拉西坦成品。结果表明：成品经晶型结构确认，符合热力学最稳定的晶型Ⅲ，有效控制物料粒度（700～800）μm在95%以上，改进后的工艺产品纯度达到98%，晶型可控，粒度可控。

吡拉西坦；晶型；合成

吡拉西坦为益智类药物，化学名为：2-（2-氧代吡咯烷酮）乙酰胺，分子式为C6H10N2O2，分子量142.16，易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。对治疗老年性痴呆，儿童智能发育迟缓等有很好的改善作用。能激发促记忆作用也可以增强记忆，还可治疗一氧化碳，氰化钠、苯丙胺等中毒，改善产妇分娩期缺氧状况等，是目前非常有市场前景的药物。

合成方法主要有七种，其中最主要的是吡咯烷酮法，甘氨酸法、丁二酸酐、一步合成法。吡咯烷酮法使用二恶烷有毒且污染严重；甘氨酸法路线长原料贵，中间体不稳定；丁二酸酐法原料来源受限，一步合成法溶剂二甲亚砜有毒有害，均不适宜工业化生产。

目前工业上均采用吡咯烷酮法，用α-吡咯烷酮和甲醇钠作用下制备钠盐，再与一氯乙酸甲酯酯化经氨化而得。原料廉价易得，适合工业化。本研究对其工艺条件进行优化改进，用高纯度酯化物制备成品，优选溶媒及配比控制晶型生产，所得成品粒度700～800μm能达到在95%以上，既实现了晶型和粒度可控又满足了市场特殊客户需求。

1 实验

1.1 原料及实验设备

α-吡咯烷酮（纯度99%），甲醇钠（质量分数28.15%），熔点仪（B-540，未经温度校验），日本电子扫描电镜SEM-6510。

1.2 色谱条件

C18柱（46mm×250mm，5μm）；流动相流速为 1.0mL· min-1；检测波长为205nm；进样量：20 μL；流动相0.03%三乙胺溶液-乙腈（95：5）磷酸调 pH值为 6.5。

1.3 试样制备

在三颈瓶中加入α-吡咯烷酮190mL（2.5mol）和甲苯1 000mL，逐渐升温至90℃，减压条件下滴加质量分数为28.15%甲醇钠溶液478.8g（2.5mol），并收集出溜液，同时补加适量的甲苯，继续蒸馏至110℃。直到体系中的固体全部析出，即α-吡咯烷酮钠。待体系降温冷却后，在50～57℃滴加氯乙酸甲酯236.7mL（2.7mol）与甲苯的混合液，保温一定时间，冷却至室温，抽滤最后得353.25g α-吡咯烷酮乙酸甲酯，收率90%。

将α-吡咯烷酮乙酸甲酯235.6mL（1.5mol）和甲醇氨溶液混合，控制温度在40～50℃，搅拌反应，6h后，抽滤并用冷甲醇洗涤，40℃干燥得白色固体190g，收率89.2%。

将30g粗品溶于异丙醇180mL、趁热脱色抽滤自然冷却，逐渐析晶并放置一晚上，再抽滤干燥4h得吡拉西坦成品，白色固体25.8g，精制收率为86.25%，温度151～153℃。将该批成品进行XRD衍射，得到成品晶形规则、均一，如图1所示。

图1 XRD衍射所得成品晶形示意

2 讨论

2.1 酯化反应物浓度、氨化反应时间对成品收率的考察

按1.3方法制备酯化物，精制到含量分别为90%，95%，98.5%，进行氨化反应，考察时间为3h，6h，将氨化母液浓缩投成品，结果分别为75.23%和76.21%，81.43%和82.36%，87.52%和88.71%。可知成品收率随着酯化物含量的升高而升高，含量98.5%以上反应6h，收率最高。

2.2 甲醇和异丙醇溶媒配比精制对晶形的考察

Macher等[2]系统研究了吡拉西坦由晶型Ⅱ转变成晶型Ⅲ转变过程中搅拌速率、温度的影响，我们考察了成品晶形在甲醇和异丙醇溶剂中的影响。取粗品30g，溶媒配比为1∶4，1∶5，1∶6，活性炭适量加热回流，过滤除去活性炭后得白色固体。放置烘箱干燥。收率分别为88.57%、76.64%、64.71%和87.89%、78.03%、70.08%，熔点符合要求。实验表明，选用异丙醇，配比为 1：4时，成品精制收率高且熔点符合EP8标准，经晶形表征晶形为Ⅲ。将上述粗品在干燥箱60℃真空干燥4h，测粒度后表明异丙醇精制后成品粒度均匀，700～800μm能达到在95%以上，能满足客户的需求。

3 结束语

选择高含量酯化物进行氨化反应，提高产品收率。优选溶媒异丙醇并调整配比，制备了粒度均匀的成品。经XRD图谱表征，符合热力学最稳定的晶型Ⅲ，为吡拉西坦晶型和粒度料的工业化生产提供了研究的方向。

[1] 胡艾希，胡尚秀，李国珍.吡乙酰胺的合成[J].精细化工中间体，1998（2）.

Synthesis of Piracetam and Control of Its Crystalline Form

Wang Fan，Liu Yu-hao

Objective：To improve the production and synthesis process of piracetam and control the crystal form to realize controlled production of granular materials.Methods：Piracetam was obtained by the method of high purity intermediate reagent concentration，solvent and ratio，and finally determined to be the solvent of isopropanol.RESULTS AND DISCUSSION：The crystal structure of the finished product was confirmed to be the most stable thermodynamically stable crystal form III.The particle size of 700-800μm was over 95%.The purity of the modified product reached 98%.The crystal size was controllable.

piracetam；crystal form；synthesis

TQ463.53

B

1003-6490（2017）01-0140-01

2017-01-06

王凡（1986—），女，湖北钟祥人，工程师，主要从事工艺管理工作。