炎性因子与轻度认知障碍的相关性研究进展

蒲玉婷，白 雪

炎性因子与轻度认知障碍的相关性研究进展

蒲玉婷，白 雪

轻度认知障碍(MCI)是介于正常衰老与痴呆之间的一种临界状态，属于痴呆的前期表现。对MCI进行早期干预可以降低痴呆的发病，更好地提高病人的生活质量。目前炎性细胞因子与MCI之间的相关性受到研究者的重视，现将有关文献进行简要综述，期望为临床治疗MCI提供思路。

轻度认知障碍；炎性因子；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；白细胞介素-1；高敏C-反应蛋白

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种临界状态[1]，是一种认知障碍症候群，其核心症状为认知功能的减退，日常能力没有受到明显影响。轻度认知障碍是痴呆的高危因素，Villanueva等[2]发现大约50%的轻度认知障碍病人在3年内可能发展为痴呆。如对MCI病人予以积极有效的治疗则完全有可能延缓甚至避免痴呆的发生。因此早期识别干预MCI至关重要。目前MCI的发病机制尚存在多种争议，其中细胞炎性因子引起的炎性反应导致轻度认知障碍越来越受到大家的重视。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、C反应蛋白(CRP)等被认为是常见的促炎性细胞因子[3]。本文就目前相关炎性因子与MCI的研究进行综述，期望为临床治疗MCI提供新的思路，从而为更好地预防老年痴呆提供新的方向。

1 常见炎性因子与MCI

1.1 TNF-α TNF-α是由小胶质细胞受刺激后产生的神经毒素，不仅可以明显地激活培养的星形胶质细胞，还可以促进其释放TNF-α、谷氨酸等活性物质，通过N-甲基-D天门冬酸对神经元产生毒性作用。近年来大量临床及实验研究[4]证实TNF-α可以参与学习、记忆的生理过程，并在认知障碍的病理生理过程中发挥一定的作用。与野生型小鼠相比，敲除 TNF-α基因的小鼠认知功能明显下降，提示其在正常生理状态下即影响认知功能。景光蝉等[5]认为当TNF-α异常表达时，可影响突触可塑性及抑制神经元突起的生长和分支，从而影响认知功能。TNF-α可参与神经的损伤，它的主要沉积物是 Aβ-淀粉样蛋白(Aβ)，是神经变性引起痴呆的主要原因之一。Michie等[6]的实验表明TNF-α可刺激单核细胞产生白细胞介素-6和白细胞介素-1β(IL-1β)。Barone等[7]证实TNF-α可诱导白细胞介素-8。因此，TNF-α被视为众多细胞因子的始动因子并且是诱导星性胶质细胞产生细胞因子的潜在性因素。这些细胞因子可刺激中枢神经系统炎症部位的粒细胞和巨噬细胞游动，从而加剧炎症反应，对神经元丧失、小胶质细胞增生、认知障碍形成及发展起到重要作用。

李新玲等[8]通过采用酶联免疫吸附测定方法测定2型糖尿病认知障碍组与对照组病人血清中TNF-α水平，结果显示：认知障碍组病人血清中TNF-α水平明显升高(P<0.05)，提示TNF-α可能参与糖尿病脑病的发生而导致不同程度的认知障碍。TNF-α可直接作用于星形胶质细胞和少突胶质细胞，造成神经细胞的损伤和死亡。于恺等[9]研究亦证实TNF-α在阿尔茨海默病(AD)病人脑脊液中异常增高，可能起到神经毒性作用，对阿尔茨海默病的神经髓鞘，表现为脱髓鞘损伤作用。

1.2 高敏C-反应蛋白(hs-CRP) CRP是一种由肝细胞合成和分泌的急性期反应蛋白，是炎性反应的重要标记物。近年来随着检验技术的进步，可以用较敏感的方法来测定血清较低水平的CRP，即高敏-C反应蛋白。hs-CRP作为一种新型炎性标志物，与动脉粥样硬化、脑血管病及痴呆等疾病密切相关，可以在一定程度上体现疾病的动态变化。朱丽萍等[10]在对北京地区老年人轻度认知障碍病人认知损害风险与hs-CRP的相关性的横断面研究中，发现hs-CRP水平越高者其MCI发病风险越高。hs-CRP水平高的MCI病人进展为痴呆，尤其是进展为阿尔茨海默病的风险明显增高。黄辰彬等[11]研究亦提示：脑出血后病人血清hs-CRP的水平越高，发生认知功能障碍的可

能性越大。

1.3 白介素-1及白介素-6 IL-1按其结构分 IL-1α和IL-1β，其中在大脑里主要以IL-1β为主，IL-1β在记忆固化中发挥重要作用。Goshen等[12]研究发现，脑组织内IL-1含量的轻度增加可提高学习、记忆能力，而只要偏离正常生理范围，不论是IL-1的高表达还是IL-1的缺失表达均可导致学习、记忆的下降。IL-6是一种在机体防御、炎症反应、免疫反应等过程中起重要作用的多效细胞因子。在中枢神经系统，IL-6主要由神经元和胶质细胞合成，基础研究证明IL-6可以上调β-分泌酶的表达[13]，导致Aβ-淀粉样蛋白生成与沉积异常增加，从而诱发阿尔茨海默病。晏燕等[14]通过对阿尔茨海默病病人血浆中白介素-6的检测分析，也表明IL-6参与了认知功能损害。Weaver等[15]为了证实炎症因子是否参与了认知功能的损害，通过严格的统计学回归分析发现：血浆中 IL-6水平升高同认知功能损害有密切的关系，是导致认知障碍的危险因素。

炎性反应是Aβ-淀粉样蛋白产生和沉积的核心病理机制，而Aβ是神经变性引起痴呆的主要原因之一。Aβ刺激小胶质细胞产生IL-1β是炎症反应的始动环节。 IL-1β通过自分泌途径促进小胶质细胞的增殖和活化，启动LI-6等细胞因子的释放、诱导补体、趋化因子和黏附分子的产生增加，这些免疫炎症细胞因子反过来又激活小胶质细胞，使细胞因子不断增加，最终导致神经细胞变性坏死、老年斑(SP)形成和Aβ沉聚，进一步刺激小胶质细胞合成和分泌细胞因子，在体内形成正反馈环路，产生炎症反应的级联放大效应，从而导致脑神经受损[16]，出现不同程度的认知障碍。林巧等[17]研究亦证实：轻度认知损害组脑脊液(CSF)中促炎性细胞因子IL-1β、IL-6表达水平显著低于中、重度认知障碍组，但明显高于对照组。

2 抗感染治疗与MCI

由于认识到炎症反应是轻度认知障碍的发病机制之一，因而抗感染治疗则可能成为治疗认知障碍的一个新靶点。自然想到非类固醇性抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatorydrug，NSAID)是否对认知障碍有治疗作用。阿司匹林是常见的非类固醇性抗炎药，Wang等[18]研究显示阿司匹林诱生型脂氧素A(ATL)能够通过抑制核转录因子-κB通路减弱脂多糖(LPS)刺激 BV-2 细胞的炎性反应；Medeiros等[19]研究亦表明阿司匹林诱生型脂氧素(ATL)能够抑制核转录因子-κB活化，减少促炎因子产生，同时提高抗感染因子水平，从而促使小胶质细胞向选择性激活方向转变，最终促进Aβ清除，改善认知水平。

除了常见的NSAID的抗炎作用，临床发现其他药物也能通过抗炎作用改善认知功能。刘哲等[20]研究表明乌司他丁可能通过使促炎性细胞因子[IL-6、白细胞介素-8(IL-8)]水平降低和抗炎性细胞因子白细胞介素-10(IL-10)水平升高而减少老年病人术后认知功能障碍。张兰等[21]研究发现：银杏叶提取物对老年MCI血浆 IL-6、hs-CRP有显著降低的作用，能延缓老年MCI的发展。说明银杏叶提取物对老年MCI的有益作用可能是通过炎症的改善而实现的。刘剑刚等[22]通过研究证明“还脑益聪方”可通过抑制老年认知障碍大鼠的海马组织NF-κB表达，降低脑组织中的炎症因子IL-6、TNF-α的水平，从而改善认知功能。李建生等[23]通过实验证实大黄素可以明显降低脑缺血组织TNF-α和IL-1β水平，抑制TNF-α和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达，提高转化生长因子-β(TGF-β)水平，抑制炎症级联反应损伤，改善缺血性损伤造成的认知功能。虽然目前对于MCI的抗感染治疗作用机制尚不太清楚，但以上研究均表明，通过药物降低血浆中的炎性细胞因子是可以改善或延缓MCI的发生、发展。

综上所述，在轻度认知障碍的发生及发展过程中，炎性因子介导的炎性反应是其重要的一个机制。虽然许多文献均证实了炎性因子的炎性反应与轻度认知障碍有关，但均未提及如何预防及控制炎症反应。因而进一步深入研究炎性因子的致病机制，明确其致病原理及防治方法。为临床治疗轻度认知障碍提供诊疗思路，对预防老年痴呆具有重要意义。

[1] Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease： Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association work-groups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J].Alzheimers Dement，2011，7(3)： 270-279．

[2] Villeneuve S，Massoud F，Bocti C，et al.The nature of episodic memory deficits in MCI with and without vascular burden[J]. Neuropsychologia，2011，49(11)：3027-3035.

[3] 廖媛，官志忠.阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31(2)：351-354.

[4] Baune BT， Wiede F，Braun A，et al. Cognitive dysfun ction in mice deficient for TNF and its receptors[J].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Cenet，2008，147B(7)：1056-1064.

[5] 景光蝉，张孟仁. 脑内炎性细胞因子与认知功能的关系[J].中国老年学杂志，2013，33(18)：4658-4661.

[6] Michie HR，Manogue KR，Springgs DR，et al.Detection of circulating[J].N Engl J Med，1988，318：1481-1486.

[7] Barone FC，Arivin B，White RF，et al.Tumor necrosis factor-α.A mediator of focal ischemic brain injury[J].Stroke，1997，28：1233-1244.

[8] 李新玲，朱向阳，黄怀予，等. 2型糖尿病认知功能障碍患者血清 IL-6、TNF-α 的水平[J].脑与神经疾病杂志，2012，20(1)：40-43.

[9] 于恺，张强，韩杰. 阿尔茨海默病患者血清和脑脊液中肿瘤坏死因子 α 及白细胞介素8 的水平[J].中国临床康复，2005，9(45)：21-23.

[10] 朱丽萍，王亚星，徐亮，等. 轻度认知障碍患者认知损害与高敏C反应蛋白的相关性[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2013，20(3)：188-196.

[11] 黄辰彬，魏寿忠，姚龙腾，等. 脑出血患者血清超敏C反应蛋白水平与出血量、病情及认知功能损害的关系[J].临床神经病学杂志，2012，25(3)：168.

[12] Goshen I，Kreisel T，Ounallah- Saad H，et al.A dual role for interleukin-1 in hippocampal dependent memory processes [J]. Psychoneuroendocri nology，2007，32(8- 10)：1106-1115.

[13] Herman AM，Khandelwal PJ，Rebeck GW，et al.Wild type TDP-43 induces neuro-inflammation and alters APP metabolism in lentiviral gene transfer models[J].Exp Neurol，2012，235(1)：297-305.

[14] 晏燕，王萍. 阿尔茨海默病病人血浆中白介素-6及Aβ1-40的检测分析[J].内蒙古医学院学报，2012，34(3)：274-275.

[15] Weaver JD，Huang MH，Albert M，et al.Interleukin-6 and risk of cognitive decline：macArthur studies of successful aging[J].Neurology，2002，59(3)：371.

[16] 衰力勇，戴体俊.认知功能障碍发病机制研究进展[J].现代生物医学进展，2007，7(1)：126-130.

[17] 林巧，孟秀均，李明，等.认知障碍程度对阿尔茨海默病患者脑脊液各类炎性细胞因子表达影响[J].西北国防医学杂志，2013，34(6)：533-536.

[18] Wang YP，Wu Y，Li LY，et al.Aspirin-triggered lipoxin A4 attenuates LPS induced pro-inflammatory responses by inhibiting activation of NF-κB and MAPKs in BV-2 microglial cells [J].J Neuroinflammation，2011，8：95.

[19] Medeiros R，Kitazawa M，Passos GF，et al. Aspirin-triggered lipoxin A4 stimulates alternative activation of microglia and reduces Alzheimer diseases like pathology in mice [J].Am J Patho，2013，182：1780-1789.

[20] 刘哲，王彦霞，万燕杰，等. 乌司他丁对行腹部手术的老年患者炎性细胞因子和术后认知功能障碍的影响[J].上海医学，2014，37(2)：121-124.

[21] 张兰，吴倩，畅凌，等. 银杏叶提取物对老年轻度认知障碍患者的疗效及对血超敏 C 反应蛋白、白细胞介素6的影响[J]. 中国临床保健杂志，2015，18(2)：167-169.

[22] 刘剑刚，姚明江，黄志斌，等.还脑益聪方对老年大鼠脑组织炎症因子及海马核因子-κB表达的影响[J].中华中医药杂志，2011，26(1)：156-160.

[23] 李建生，刘敬霞，张伟宇，等.大黄素抗大鼠脑缺血损伤及对炎性因子应的影响[J].中国中药杂志，2005，30(24)：1939-1943.

(本文编辑郭怀印)

西南医科大学附属中医医院(四川泸州 646000)

白雪，E-mail：765850119@qq.com

R749 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.013

1672-1349(2017)04-0436-03

2016-08-19)

引用信息：蒲玉婷，白雪.炎性因子与轻度认知障碍的相关性研究进展 [J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(4)：436-438.