急性冠脉综合征病人PCI术中不同给药途径应用替罗非班有效性与安全性的Meta分析

苟成钢，孙同文

急性冠脉综合征病人PCI术中不同给药途径应用替罗非班有效性与安全性的Meta分析

苟成钢1，孙同文2

目的 系统评价急性冠脉综合征(ACS)病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时替罗非班经冠状动脉(IC)或经静脉(IV)不同给药途径的有效性与安全性。方法 检索中国生物医学文献数据库(1978年1月—2015年4月)、中国期刊全文数据库(1994年1月—2015年4月)、维普数据库(1999年1月—2015年4月)、万方数据库(1990年1月—2015年4月)、Pubmed(1990年1月—2015年4月)、Cochrane Library(2015第4期)。纳入ACS病人PCI术中经IC注射替罗非班(IC组)与经IV射替罗非班(IV组)比较治疗ACS的随机对照试验(RCTs)，由两位研究员独立筛选并提取资料，采用JADAD改良法制定的量表评价纳入研究的质量，采用RevMan 5.2进行Meta分析。结果 共检索到文献625篇，按照纳入和排除标准，最终纳入13篇文献进行Meta分析。与IV组比较，IC组能显著增加PCI术后TIMI Ⅲ级血流比率[OR=1.17，95%CI (1.04，1.31)，P=0.007]；与IV组比较，IC组能显著改善PCI术后1周左室射血分数(LVEF)[WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，P=0.004]；与IV组比较，IC组能显著降低PCI术后30 d随访主要不良心血管事件(MACE)的发生率[OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，P<0.000 01]；PCI术后出血并发症发生率在IV组与IC组之间比较差异无统计学意义[OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，P=0.09]。结论 冠状动脉内给予替罗非班相比静脉内给予替罗非班能有效增加冠状动脉血流和微血管灌注，改善左心室功能恢复，显著减少PCI术后随访30 d主要不良心血管事件的发生率，且不增加出血风险。

急性冠脉综合征；经皮冠状动脉介入治疗；给药途径；替罗非班；有效性；安全性；Meta分析

急性冠脉综合征(ACS)是指急性心肌缺血性坏死，大多是在冠状动脉粥样硬化病变基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久的急性缺血所致，是心血管病病人死亡的首要原因。在我国，本病虽不如欧美多见，但近年来的数据表明其发病率也在逐渐升高[1]。ACS病人尽早进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，使闭塞血管尽快恢复灌注，缩小梗死面积，成为ACS病人治疗过程中重要的治疗策略[2]。替罗非班作为国内上市的第一个GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)，其强大的抗血小板治疗作用在众多大型临床试验中已得到证实[3]。对于行急诊PCI 的 ACS病人，冠状动脉和静脉内两种不同给药途径使用替罗非班，对改善冠脉血流、心肌再灌注和短期预后是否不同尚没有定论。本研究通过对ACS病人行PCI时替罗非班经冠状动脉(IC)或经静脉(IV)不同给药途径方面的临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)进行Meta分析，以探讨两种不同给药途径有效性与安全性的差异，以期为临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象 纳入研究对象为ACS行PCI治疗的病人，且研究中需包含在进行PCI的ACS病人中有经冠状动脉内和经静脉内给予替罗非班的比较研究。排除心功能不全者、肝肾功能不全者；冠心病、糖尿病、心肌梗死病史及其他心脏病者如扩张型心肌病、瓣膜性心脏病等；有严重感染、外伤、肿瘤、结缔组织病、血液疾病、电解质代谢紊乱、甲状腺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉栓塞等病人。年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施 IC组采用替罗非班，给药方式为PCI术中经冠状动脉内给药；IV组采用替罗非班，给药方式为PCI术中经静脉内给药。其余治疗两组相同，包括病因及对症支持等治疗。

1.1.4 结局指标 ①PCI术后心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级；②PCI术后1周两组左室射血分数(LVEF)；③30 d随访主要不良心血管事件(MACE)[包括死亡、非致死性再次心肌梗死、靶血管血运重建(TVR)、心功能不全加重(心功能Killip分级增加1级以上)、心源性休克发作、顽固性心肌缺血、心绞痛再入院、恶性心律失常发作等]；④出血事件(根据TIMI出血分级标准，即大量出血包括颅内出血、明显出血使血红蛋白降低>50 g/L，少量出血包括自发血尿、呕血、可察出血使血红蛋白降低>30 g/L)发生率。

1.2 文献检索 以急性冠脉综合征、经皮冠状动脉介入治疗、替罗非班为关键词检索中国生物医学文献数据库(1978年1月—2015年4月)、中国期刊全文数据库(1994年1月—2015年4月)、维普数据库(1999年1月—2015年4月)、万方数据库(1990年1月—2015年4月)；以“Acute coronary syndrome”“Percutaneous coronary intervention”“tirofiban”等为检索词检索Pubmed(1990年1月—2015年4月)、Cochrane Library(2015第4期)。

1.3 资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入

标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。使用统一的数据提取表提取，提取资料主要包括：①一般资料，题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征，研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施；③测量指标，反映药物有效性的各项指标，与试验相关的不良反应。

1.4 质量评价 所选文献使用Jadad改良法制定的量表进行评价。具体方法如下，①随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；②分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分，未使用0分；③盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分；④撤出与退出：描述了为1分，未描述为0分。计分为1分～7分，1分～3分为低质量研究，4分～7分为高质量研究。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协助网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。计数资料采用优势比(OR)为效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间(CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时(P>0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时(P≤0.10，I2≥50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 初检出相关文献325篇，经阅读标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的245篇，然后查找全文阅读和质量评价后，进一步剔除结果不符合的文献、非随机设计的文献和数据矛盾的文献，最终纳入13篇RCTs，其中5篇为英文文献，8篇为中文文献。选择纳入RCT的过程详见图1。

图1 选择纳入文献的过程

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的13篇文献中有1篇采用随机分组。按照Jadad评分13篇文献中有3篇为高质量研究，10篇文献为低质量研究。各文献质量评价见表1。

表1 纳入研究文献的基本情况及质量分析

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PCI术后TIMI血流Ⅲ级的发生率 13项研究报道了PCI术后TIMI血流Ⅲ级的发生率。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=88%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.17，95%CI(1.04，1.31)，总效应检验Z=2.68，P=0.007，表明与静脉内给予替罗非班比较，冠状动脉内给予替罗非班能更加有效提高TIMI血流Ⅲ级的发生率。详见图2。

图2 两组病人PCI术后TIMI血流Ⅲ级发生率比较的森林图

2.3.2 PCI术后左室射血分数 9项研究报道了PCI术后左室射血分数。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，总效应检验Z=2.92，P=0.004，表明与静脉内给予替罗非班比较，冠状动脉内途径给予替罗非班能更有效改善术后左心室功能。详见图3。

图3 两组病人PCI术后LVEF比较的森林图

2.3.3 主要不良心血管事件 11项研究报道了主要不良心血管事件的发生。各研究间不存在异质性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，总效应检验Z=4.62，P<0.000 01，表明与静脉内给予替罗非班比较，冠状动脉内途径给予替罗非班主要不良心血管事件发生率较低。详见图4。

图4 两组病人PCI术后MACE比较的森林图

2.3.4 出血并发症发生率 9项研究报道了出血并发症。各研究间不存在异质性(P=0.62，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，总效应检验Z=1.70，P=0.09，表明静脉内与冠状动脉内途径给予替罗非班相比，两组出血并发症发生率差异无统计学意义。详见图5。

图5 两组病人PCI术后出血并发症比较的森林图

2.3.5 发表偏倚 以各研究的RR值为横坐标，RR对数值标准误SE为纵坐标绘制成漏斗图。静脉内与冠状动脉内途径给予替罗非班相比，两组病人PCI术后主要不良心血管事件比较合并分析漏斗图显示：图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图，提示存在发表性偏倚，可能与阴性文献难于发表有关。详见图6。

图6 两组病人PCI术后主要不良心血管事件比较的漏斗图

3 讨 论

急性冠脉综合征的主要原因为冠状动脉冠脉粥样斑块破裂、出血，形成急性血栓阻塞管腔，导致供血相应心肌的坏死。冠状动脉急性闭塞是引起急性心肌梗死的主要原因，目前认为有效的治疗措施是尽早开通病变血管，改善心肌缺血，缓解临床症状，以改善病人的长期预后，急诊经皮冠脉介入治疗已成为目前首选的治疗方法[17]。然而在PCI治疗过程中，由于球囊扩张对血管内膜的损伤和金属支架的刺激作用，引起血管内皮损伤，血小板活化、聚集、黏附，导致PCI术后急性血管闭塞、冠状动脉微栓塞形成。因此，抗血小板治疗是PCI治疗的一个非常重要的环节[18]。替罗非班是一种特异性高的非肽类血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa类受体拮抗剂，其半衰期为2 h，起效快，其作用于血小板聚集的最后共同通路。血小板聚集的最后阶段是纤维蛋白原与激活的血小板结合，其结合完全靠血小板表面丰富的GPⅡb/Ⅲa受体调节。在行PCI治疗的病人中，血小板抑制越充分则术后缺血并发症的发生率就越低，而如果未能有效地抑制血小板聚集则可能会增加术后主要心脏事件发生率[19]。

替罗非班静脉内给药需要经过10 min～30 min的起效时间延迟才能达到血浆浓度高峰，且经静脉给药的首过代谢会降低其效果，更重要的是ACS病人，尤其是ST段抬高型心肌梗死 (STEMI)病人梗死相关动脉(IRA)大多无前向血流，经静脉给药较难到达冠状动脉病变处[20]。冠状动脉途径使用替罗非班可行性好，操作简单，克服了上述静脉使用的弊端，其能快速地在罪犯血管及冠状动脉血栓周围形成较高的药物浓度，有效地发挥其抗血小板聚集及溶解血小板血栓作用，进而抑制微血栓形成及溶解脱落的血栓，改善心肌灌注，防止心肌坏死进一步进展并且挽救濒临死亡的心肌[21]。因此，经冠状动脉给药是一种更好的方法。GPI具有高度抗血小板聚集的作用，其最主要的不良反应为出血并发症和血小板减少症，尤其是在阿司匹林和氯吡格雷的基础上应用GPI必须考虑出血及其相关风险。但近期多数研究结果表明：冠状动脉内注射替罗非班与静脉给药比较，PCI术后出血并发症和血小板减少症发生率的差别无统计学意义，表明冠脉内注射替罗非班的安全性也较高[22]。

Meta分析结果显示：冠状动脉内给予替罗非班相比静脉内给予替罗非班更能有效增加冠状动脉血流和微血管灌注，改善左心室功能恢复，能显著减少PCI术后随访30 d不良心血管事件的发生率，且并不增加出血风险。鉴于本研究的结果论据不够充分，纳入的样本量太少，质量偏低，论证强度受到一定限制。故仍需大量大样本、高质量国内外的随机临床对照试验来进一步研究以使结果更有说服力。建议在今后的研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，以得出更为可靠的结论指导临床应用。

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(本文编辑郭怀印)

Efficacy and Safety of Tirofiban Intracoronary Versus Intravenous Administration during Percutaneous Coronary Intervention for Patients with Acute Coronary Syndrome：A Meta-analysis

Gou Chenggang，Sun Tongwen

Zhengzou Hospital of Chinese Medicine，Zhengzhou 450007，Henan，China Corresponding Author:Sun Tongwen(The First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan，China)

Objective To assess the efficacy and safety of tirofiban intracoronary(IC) versus intravenous(IV) administration during percutaneous coronary intervention for patients with acute coronary syndrome. Methods The databases of CJFD，CBM，WanFang Database，PubMed and Cochrane Library were retrieved.The randomized controlled trials (RCTs) about the comparison treatment of acute coronary syndrome with tirofiban intracoronary administration(IC group) or tirofiban intravenous administration (IV group) were included.The data were screened and extracted by two researches independently，and then the quality was reviewed by using Jadad scale and treated by using RevMan 5.2.software.Results A total of 782 articles were found，according to inclusive and exclusive criteria，15 of which were finally included and the results of Meta-analysis showed as follows.Compared with subjects with IV administration，those with IC administration were more likely to reach TIMI grade 3 flow[OR=1.17，95%CI(1.04，1.31)，P=0.007].Compared with subjects with IV administration，those with IC administration were more likely to improve left ventricular ejection fraction(LVEF)[WMD=4.42，95%CI(1.45，7.40)，P=0.004].Intracoronary administration resulted in a reduced incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)at 30-day follow-up[OR=0.47，95%CI(0.34，0.65)，P<0.00001].However，the incidence of bleeding complications was not statistically significant between the two groups [OR=0.76，95%CI(0.55，1.04)，P=0.09].Conclusion Compared with intravenous strategy，intracoronary administration of tirofiban can be more effective in increasing coronary blood flow and microvascular perfusion，more effective in improving postoperative myocardial reperfusion，more significantly in reducing the incidence of MACE at 30-day follow-up and improving the prognosis after PCI without increasing the risk of bleeding.

acute coronary syndrome；percutaneous coronary intervention；administration route；tirofiban；efficacy；safety；meta-analysis

国家自然科学基金面上项目(No.81370364)

1.河南省郑州市中医院(郑州 450007)；2.郑州大学第一附属医院

孙同文，E-mail：suntongwen@163.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.004

1672-1349(2017)04-0393-06

2016-06-12)

引用信息：苟成钢，孙同文.急性冠脉综合征病人PCI术中不同给药途径应用替罗非班有效性与安全性的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(4)：393-398.